維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)系

張 俊(綜述),岳 華(審校)

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院,烏魯木齊 830000； 2.新疆自治區(qū)人民醫(yī)院腎病科,烏魯木齊 830000)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者大多都存在營(yíng)養(yǎng)不良的狀況，營(yíng)養(yǎng)狀況差可以產(chǎn)生機(jī)體免疫力降低，隨之容易引起反復(fù)持續(xù)的感染,導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的慢性存在[1]，最終產(chǎn)生一系列并發(fā)癥。營(yíng)養(yǎng)不良已被證實(shí)是血液透析患者并發(fā)癥發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。因此透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀況直接影響到這些患者的生活質(zhì)量和生存率。MHD患者的微炎癥狀態(tài)越來越受到學(xué)者的關(guān)注。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)作為MHD患者理想的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[3]，是主要的急性反應(yīng)蛋白，它具有反應(yīng)快、半衰期短、升高幅度大等特點(diǎn)。另外，細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)，腫瘤壞死因子等可以充當(dāng)促炎性細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)CRP活動(dòng)，使炎癥反應(yīng)反應(yīng)持續(xù)存在。

1 微炎癥狀態(tài)的概念

MHD患者的微炎癥狀態(tài)是指一種由非病原微生物引起的、表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性蛋白和炎性細(xì)胞因子升高而導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種并發(fā)癥的慢性非顯性炎癥狀態(tài)，具有持續(xù)及相對(duì)隱匿性，其實(shí)質(zhì)是免疫性炎癥。它不同于有明確病原微生物引起的感染，也不同于全身炎性反應(yīng)綜合征。微炎癥主要標(biāo)志物有：CRP、IL-6、TNF-α、血清白蛋白、前白蛋白等急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。1999年Stenvinkel等[4]指出，透析患者普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥狀態(tài)-動(dòng)脈粥樣硬化綜合征，且微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致血液透析患者并發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈硬化的的最關(guān)鍵因素。

1.1導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的原因

1.1.1尿毒癥毒素的蓄積 由于長(zhǎng)期血液透析的患者腎功能不斷減退直至完全喪失，腎臟對(duì)代謝廢物的清除能力也持續(xù)減退，在體內(nèi)大量堆積糖基化終末產(chǎn)物和晚期蛋白氧化產(chǎn)物，這是產(chǎn)生微炎癥狀態(tài)的主要原因[5-6]。行規(guī)律血液透析患者體內(nèi)CRP比還未行血液透析的腎功能不全患者體內(nèi)CRP要高，因此血液透析過程本身對(duì)腎衰竭患者而言就是一種炎性反應(yīng)，且透析只是導(dǎo)致炎癥狀態(tài)的一部分因素[7]。酸中毒是終末期腎病患者常見的并發(fā)癥，孫淑清等[8]發(fā)現(xiàn)，MHD患者透析前有輕度酸中毒是常見的,輕度酸中毒對(duì)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)無明顯損害作用,但長(zhǎng)期并且持續(xù)嚴(yán)重的酸中毒對(duì)MHD患者有不良影響,如骨病、細(xì)胞代謝等,尚需進(jìn)一步研究。

1.1.2氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體原本生理性的氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡被打破的一種病理狀態(tài)[9]，尿毒癥毒素、炎性細(xì)胞被激活、外源性抗氧化物攝入不足、自由基清除系統(tǒng)受損等是誘發(fā)氧化應(yīng)激的潛在因素?；钚匝躅愒黾右约疤穷?、脂類、蛋白氧化產(chǎn)物尿毒癥毒素聚積在慢性炎癥狀態(tài)的開始和進(jìn)展中起著重要的作用。

1.1.3透析膜的生物相容性 炎性反應(yīng)可通過那些生物相容性差的透析膜激活血循環(huán)中單核細(xì)胞和多種補(bǔ)體，導(dǎo)致分泌多種炎性介質(zhì)而發(fā)生。透析膜不同于人體血管內(nèi)皮細(xì)胞，作為一種異體物質(zhì)并且與血液直接接觸，引起機(jī)體的反應(yīng)是不可避免的[10]。

1.1.4血管緊張素Ⅱ 血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)本身就是一個(gè)致炎性因子和纖維化因子，且AngⅡ可刺激腎小球系膜分泌IL-6、TNF-α，刺激單核細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白等炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)微炎癥的發(fā)生[11]。而透析患者體內(nèi)AngⅡ分泌增加，特別在腎臟局部合成顯著增高，故AngⅡ在微炎癥狀態(tài)中起著重要作用。

2 微炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良之間的關(guān)系

2.1營(yíng)養(yǎng)不良的概念 終末期腎病患者常見并發(fā)癥之一是營(yíng)養(yǎng)不良。目前認(rèn)為透析患者存在兩種類型的營(yíng)養(yǎng)不良，即1型營(yíng)養(yǎng)不良和2型營(yíng)養(yǎng)不良。1型營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足。2型營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因可能是持續(xù)炎性反應(yīng)和伴發(fā)的合并癥。研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)顯著相關(guān)[12]，證實(shí)炎性反應(yīng)在MHD患者的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生過程中起著重要作用。

2.2微炎癥狀態(tài)引起營(yíng)養(yǎng)不良 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估包括生化指標(biāo)、整體評(píng)估和人體測(cè)量指標(biāo)的評(píng)估[13-14]。目前大多采用主觀綜合性營(yíng)養(yǎng)評(píng)估法。生化指標(biāo)主要采用白蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞、總蛋白、運(yùn)鐵蛋白等[15]。炎癥通過細(xì)胞因子，引起肌肉蛋白質(zhì)代謝增強(qiáng)，肌肉和脂肪體積下降，出現(xiàn)機(jī)體消瘦、血清白蛋白合成減低，導(dǎo)致低蛋白血癥的發(fā)生，而CRP水平升高及細(xì)胞因子的增加抑制了肝臟對(duì)白蛋白mRNA的表達(dá)，減少白蛋白的合成，同時(shí)增加了白蛋白的分解，這些過程均有IL-1、IL-6、TNF-α等參與[16]?？梢?，炎性反應(yīng)在尿毒癥患者營(yíng)養(yǎng)不良中起著重要作用。

MHD患者貧血的主要原因是促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)合成減少，EPO活性受到抑制，造成外周血紅細(xì)胞破壞及生成障礙，導(dǎo)致貧血發(fā)生。有研究顯示，MHD患者CRP水平高、存在炎癥狀態(tài)，可致患者EPO使用量增加，并證實(shí)炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致MHD患者對(duì)EPO低反應(yīng)性的主要因素[17-18]。終末期腎病患者本身由于長(zhǎng)期的慢性消耗狀態(tài)已出現(xiàn)低蛋白血癥、貧血等營(yíng)養(yǎng)不良癥狀，加之炎癥發(fā)生并且長(zhǎng)期存在，更不易糾正，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，容易發(fā)生感染，感染又加重營(yíng)養(yǎng)不良，造成惡性循環(huán)。

雖然血液凈化技術(shù)的進(jìn)步使患者長(zhǎng)期生存率顯著提高，但遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率并沒有下降，遠(yuǎn)期并發(fā)癥仍是威脅患者生命的重要危險(xiǎn)因素，研究顯示透析患者普遍存在蛋白質(zhì)-能量性營(yíng)養(yǎng)不良[19]和慢性炎癥狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。一旦透析治療開始，蛋白質(zhì)-能量性營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率顯著增加。大量營(yíng)養(yǎng)素如氨基酸、葡萄糖和水溶性維生素從透析液中丟失，且透析引起的分解代謝增強(qiáng)、透析不充分及透析中的不良反應(yīng)均加劇了慢性腎衰竭患者的營(yíng)養(yǎng)損傷情況。相關(guān)研究表明,透析患者的微炎癥狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)不良相互影響、密切關(guān)聯(lián),可以認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥反應(yīng)綜合征是影響MHD患者死亡和預(yù)后的關(guān)鍵因素[20]。

在MHD患者中患抑郁的發(fā)病率較高，抑郁狀態(tài)可影響患者的治療依從性、透析充分性和生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致自殺行為，抑郁狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥狀態(tài)以及動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切[21]。眾多研究已證實(shí)抑郁與營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)，Kursat等[22]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁與血清白蛋白和營(yíng)養(yǎng)不良評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，并且抑郁是MHD患者營(yíng)養(yǎng)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 微炎癥的干預(yù)

3.1藥物的干預(yù) 師梅等[23]研究結(jié)果提示，左卡尼汀和辛伐他汀的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)改善MHD患者營(yíng)養(yǎng)狀況及微炎癥狀態(tài)的效果優(yōu)于單獨(dú)使用其中一種藥物。其機(jī)制可能是藥物參與了改善患者的微炎癥狀態(tài)。微炎癥狀態(tài)的減輕使患者食欲好轉(zhuǎn)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入增加，使?fàn)I養(yǎng)狀況得到改善，進(jìn)而增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，對(duì)改善MHD患者營(yíng)養(yǎng)不良和微炎癥的進(jìn)展起到一定作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可減少IL-1和TNF-α合成，并降低患者體內(nèi)IL-6水平，降低CRP水平，減輕氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)。

3.2高效的透析方式，保證患者的透析充分 鄭智化等[24]研究表明，MHD患者的透析充分性與營(yíng)養(yǎng)狀況有著密切關(guān)系；如果透析不充分，會(huì)使尿毒素升高進(jìn)而影響肌肉蛋白分解系統(tǒng)，支鏈酮酸脫氫酶被激活使肌肉分解增加，肝臟合成蛋白質(zhì)減少，最終引起患者營(yíng)養(yǎng)不良狀況的加重。所以，充分的血液透析可以減少體內(nèi)的毒素，糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂。目前認(rèn)為充分的血液透析至少保證每周透析次數(shù)≥3次，每周透析時(shí)間≥12 h，每次透析的血流量>200 mL/min，透析液流量>500 mL/min。

高效透析器可以濾出CRP等中分子物質(zhì)[25]。董海霞等[26]通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CRP與血紅蛋白呈顯著負(fù)相關(guān)，通過高通量血液透析和血液透析濾過能有效清除患者體內(nèi)中大分子炎性介質(zhì)，有效減少了炎性因子對(duì)紅細(xì)胞的破壞，同時(shí)減輕了EPO的抵抗[27-28]，改善微炎癥狀態(tài)和貧血，對(duì)提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后有重要意義。

透析膜的使用與血液透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀況也顯著相關(guān)。透析膜材料的不同對(duì)激活補(bǔ)體的程度也不盡相同，使用生物相容性較差的透析膜的MHD患者CRP、IL-6水平顯著高于使用生物相容性較好的透析膜的MHD患者，并且肌肉組織中氨基酸的分解增加，導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良。Galli等[29]研究提示，應(yīng)用裸露蛋白的透析器使氧化應(yīng)激高分子產(chǎn)物大量被清除，同時(shí)炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α也顯著降低。

謝敏妍等[30]研究發(fā)現(xiàn)，使用超純水透析液治療的患者較常規(guī)透析液治療患者的血漿蛋白、上臂肌肉周徑、握力有升高，證明超純水透析液可改善透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。另有研究也證實(shí)，長(zhǎng)期使用超純水透析液能降低患者透析前IL-1β和血清脂蛋白α，對(duì)改善長(zhǎng)期透析患者的微炎癥狀態(tài)和并發(fā)癥發(fā)生有一定作用[31]。Van Tellingen等[32]和藍(lán)天座等[33]研究發(fā)現(xiàn)，高通量血液透析能較好地清除血漿瘦素及其他毒素分子，改善透析患者的營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)。

3.3加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)宣教，選擇合理飲食結(jié)構(gòu) 臨床上對(duì)透析患者施行透析中腸外營(yíng)養(yǎng)是一種方便、快捷的營(yíng)養(yǎng)支持方法,對(duì)即時(shí)改善患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的有效性是肯定的。有研究結(jié)果表明，對(duì)于MHD患者若在接受透析中營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)開展?fàn)I養(yǎng)健康教育可降低營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率以及CRP、IL-6及TNF-α等炎性因子的水平[34]。加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)宣教，選擇合理的飲食結(jié)構(gòu)使患者采用健康的飲食方式，可以減少透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率。

4 結(jié) 語(yǔ)

目前尚無有效的治療方法治愈MHD患者微炎癥狀態(tài)，且已證實(shí)營(yíng)養(yǎng)不良是通過炎癥及多種炎性介質(zhì)導(dǎo)致，對(duì)MHD患者的生活質(zhì)量和預(yù)后有著嚴(yán)重影響。因此，終末期腎病患者如能早期發(fā)現(xiàn)并且早期進(jìn)行干預(yù)治療對(duì)控制炎癥進(jìn)展、改善MHD患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間很有必要。所以，如何更好的防治MHD患者的微炎癥狀態(tài)需要腎臟內(nèi)科醫(yī)師更多的關(guān)注和更深入的研究。

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