張洪超，李 偉,馬曉慧(綜述),楊 勁(審校)

(1.中國藥科大學藥代研究中心,南京 210009; 2.天津天士力研究院藥理毒理所,天津 300410)

丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參的干燥根及根莖，是我國應用較廣泛的一味傳統(tǒng)中藥。丹參具有廣泛的藥理活性，以擴張血管，活血化瘀，改善微循環(huán)為主，臨床常用于治療冠心病心絞痛[1]。丹參的化學成分分為脂溶性和水溶性兩部分，水溶性成分主要為酚酸類化合物，主要包括丹參素、咖啡酸、原兒茶醛、紫草酸和迷迭香酸以及丹酚酸A、B、C、D、E、F、G等[2]。最早發(fā)現(xiàn)的丹參素為β-3，4-二羥苯乳酸，是各種丹酚酸的基本化學結構。丹參水溶性成分的藥理活性主要表現(xiàn)為改善微循環(huán)、抗氧化、抗血栓、促進組織修復等[3]。近年來丹參的水溶性酚酸類化合物受到醫(yī)藥學家的極大重視，證明其為治療心血管疾病的主要藥效物質基礎。研究丹參水溶性成分在水溶液中的降解反應以及在體內(nèi)外的代謝過程，分析各成分間的相互影響，能為丹參及其制劑質控指標成分確定的合理性提供理論依據(jù)。

1 降解反應

由于丹參水溶性成分多數(shù)是由丹參素和咖啡酸通過酯鍵縮合而成，如迷迭香酸為丹參素與一分子咖啡酸結合而成，丹酚酸A為丹參素與兩分子咖啡酸縮合而成，丹酚酸B為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成，酯鍵的存在決定了丹參水溶性成分在水溶液中的不穩(wěn)定，易降解和被氧化。

毛聲俊等[4]發(fā)現(xiàn)在加溫加速試驗條件下，丹參素對照品的含量降低，而丹參注射液中的丹參素含量反而增高，從而推測丹參素是丹酚酸類物質的降解產(chǎn)物之一。徐德然等[5]研究了丹參中丹參素的來源，發(fā)現(xiàn)丹參素并非丹參的固有成分，在丹參煎煮過程中，丹參素的含量隨時間的增加而增加，而丹酚酸B隨煎煮時間增加而減少，丹酚酸A和迷迭香酸的含量沒有明顯變化，進一步推測丹參素是丹酚酸B的降解產(chǎn)物。

郭永學[6]用高效液相色譜法制備了丹酚酸B的降解產(chǎn)物并進行了結構鑒定，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B的主要降解途徑是酯水解和苯并呋喃開環(huán)，丹參素和紫草酸是主要水解產(chǎn)物，原兒茶醛是氧化產(chǎn)物，丹酚酸E是苯并呋喃開環(huán)產(chǎn)物。Xu等[7]利用核磁共振法和液相色譜-質譜聯(lián)用技術法研究了丹酚酸A在加熱條件下的6個降解產(chǎn)物，鑒定出丹酚酸C和異丹酚酸C為丹酚酸A脫氫反應的產(chǎn)物。鄭辛甜[8]也證實丹酚酸C、異丹酚酸C是丹酚酸A的主要降解產(chǎn)物。

結合以上文獻可以看出，丹參水溶性成分間在水溶液中存在轉化關系，丹酚酸B及丹酚酸A在水溶液中不穩(wěn)定，能夠降解成丹參素、原兒茶醛或丹酚酸C等小分子物質。

2 代謝反應

丹參水溶性成分的生物利用度普遍較低，丹酚酸B在大鼠和犬體內(nèi)的生物利用度分別為2.3%和1.07%[9-10]，由于藥物在體內(nèi)的降解和代謝是影響藥物生物利用度的主要因素之一，提示丹參水溶性成分在機體內(nèi)發(fā)生了代謝轉化。

Zhang等[11]給大鼠灌服200 mg/kg的丹參總酚酸，24 h后利用高效液相色譜法和液相色譜-質譜聯(lián)用技術法對尿液和糞便中總酚酸和代謝產(chǎn)物進行了研究，發(fā)現(xiàn)尿液中有5個代謝物，糞便中幾乎沒有。研究者還推斷可能的代謝途徑，丹酚酸B首先代謝轉化為丹參素及咖啡酸，咖啡酸進一步發(fā)生甲基化代謝成阿魏酸和異阿魏酸，阿魏酸和異阿魏酸進一步甲基化成甲基化阿魏酸。萬仁忠等[12]建立了同時測定大鼠血漿中丹酚酸B及其主要代謝產(chǎn)物丹參素的液相色譜-串聯(lián)質譜法，結果顯示，給大鼠口服給予丹酚酸B后，迅速吸收并逐漸轉化為丹參素，丹酚酸B和丹參素的藥-時曲線下面積(AUC0～t)分別為(21.83±5.00)、(6.50±0.83) μg/(min·L)。

Baba等[13-14]研究了迷迭香酸在人體和大鼠體內(nèi)的代謝過程。大鼠灌胃迷迭香酸后，血漿和尿液中的代謝產(chǎn)物主要以迷迭香酸、甲基化迷迭香酸和香豆酸為主，此外尿液中還檢測到咖啡酸和阿魏酸。表明迷迭香酸可在大鼠體內(nèi)發(fā)生酯鍵水解或脫羥基反應。人服用紫蘇提取物后，在血漿中也檢測到阿魏酸，尿液中能夠檢測到阿魏酸和咖啡酸。推測迷迭香酸在大鼠和人體內(nèi)被降解，產(chǎn)生多種小分子的代謝產(chǎn)物，如香豆酸、咖啡酸及阿魏酸等，迅速分泌至尿液中。

Konishi等[15]利用Caco-2細胞模型對迷迭香酸的降解機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸不易被黏膜酯酶水解，主要是被腸道微生物代謝為羥基苯丙酸及香豆酸。有研究者發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸在人工腸液和腸內(nèi)容物培養(yǎng)中產(chǎn)生2個主要代謝產(chǎn)物，應用液相色譜-質譜聯(lián)用方法推測代謝物分別為丹參素和咖啡酸[16]。

綜合以上文獻可以發(fā)現(xiàn)，丹參的某些水溶性成分間在體內(nèi)也存在轉化關系，在丹酚酸B和迷迭香酸的血漿及尿液中能夠檢測到丹參素或咖啡酸、阿魏酸等小分子物質。Konishi等[15]和孫士豐[16]的研究表明，迷迭香酸可能在腸道被降解產(chǎn)生小分子丹酚酸。

3 相互作用

中藥具有多成分、多途徑、多靶點協(xié)同作用的特點，現(xiàn)代中藥的藥動學研究越來越重視中藥各成分間的相互作用。丹參水溶性成分間存在拮抗或促進作用，這將影響到某些成分的體內(nèi)動力學過程。

王娟等[17]對大鼠分別靜脈給予丹參素鈉和丹參注射液，利用高效液相色譜法測定大鼠血漿丹參素的濃度，發(fā)現(xiàn)注射液組的血藥濃度和消除半衰期(t1/2)顯著低于單體組，與單體組比，注射液組清除率為1.5倍，AUC僅為3/5，表明丹參注射液中共存成分可加快丹參素的分布和消除。有研究者運用外加法探討了丹參素注射液中丹酚酸B對丹參素的影響機制，給大鼠分別靜脈注射丹參注射液以及丹參注射液外加丹酚酸B后，發(fā)現(xiàn)在丹參注射液中外加丹酚酸B能顯著增加丹參素在大鼠血漿中的暴露程度，而在丹參素中外加丹酚酸B對丹參素的藥動學行為卻無明顯影響，此外，研究者還進行了組織分布和尿液排泄的研究，推測加入丹酚酸B后，能夠減少丹參素在腎的分布和在尿液中的排泄，從而增加丹參素在血漿中的暴露量[18]。

宋敏等[19]給大鼠分別灌服丹酚酸B單體和含有相同劑量有效成分的丹參水溶性提取物后，比較兩種給藥方式的藥動學差異，發(fā)現(xiàn)丹參水溶性提取物中的其他成分促進丹酚酸B的吸收，并使其在體內(nèi)的消除減慢。

Chang等[20]研究了丹參幾種水溶性成分的相互作用，給大鼠靜脈注射丹參注射液并分別外加丹參素、原兒茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B，對照組只靜脈注射丹參注射液，與對照組比較，丹參素和丹酚酸B的藥動學明顯受其他幾種成分的影響，AUC0-∞分別增加45.1%、52.1%，清除率分別降低29.6%、27.1%，消除半衰期分別降低22.0%、19.6%。

由此可見，丹參水溶性成分中，其他成分能加快丹參素的分布和消除，其中丹酚酸B能顯著增加丹參素在大鼠血漿中的暴露程度。此外，丹參水溶性提取物中的其他成分促進丹酚酸B的吸收，并使其在體內(nèi)的消除減慢。

4 小 結

丹參水溶性成分具有相類似的母核結構，在水溶液和體內(nèi)會發(fā)生一系列的代謝轉化，丹酚酸B、迷迭香酸主要降解為丹參素、咖啡酸和阿魏酸等小分子物質。此外，丹參水溶性成分會影響丹參素和丹酚酸B在體內(nèi)的吸收和消除。中藥具有多組分，多靶點的作用特點，而傳統(tǒng)的質控指標成分是選取其中某一種有效成分，這種做法具有一定的片面性，不能表征中藥的整體藥動學行為。在今后的研究工作中，應加強對中藥有效成分組的研究，揭示各類結構相似，活性相近的成分對整體藥動學和藥效學的權重貢獻，建立多指標指控模式。通過進一步完善中藥的質量標準，能夠提高藥物臨床使用的安全性、有效性，對提高中藥的國際地位具有重大意義。

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