肖情 馮光強(qiáng)

microRNA對(duì)原發(fā)性青光眼TGF-β和CYP1B1基因調(diào)控的研究進(jìn)展

肖情 馮光強(qiáng)

microRNA；原發(fā)性青光眼；CYP1B1；TGF-β

microRNA(miRNA)是小分子非編碼RNA，能特異性抑制靶mRNA，對(duì)轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，參與調(diào)節(jié)眼部蛋白表達(dá)、組織生長(zhǎng)、功能維持等重要的生理過(guò)程。原發(fā)性青光眼是眼壓間斷或持續(xù)升高的一種致盲性眼病，由特定位點(diǎn)基因和相關(guān)組織的結(jié)構(gòu)異常引起。近幾年研究發(fā)現(xiàn)幾種miRNA是TGF-β和CYP1B1基因的直接或間接下調(diào)靶點(diǎn)，導(dǎo)致相關(guān)蛋白的異常表達(dá)，對(duì)房水分泌、眼壓、小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)等原發(fā)性青光眼病變過(guò)程的中間環(huán)節(jié)有重要調(diào)控作用。本文通過(guò)查找近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了原發(fā)性青光眼中miRNA與TGF-β、CYP1B1基因之間的相互關(guān)系。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(5)：497-500]

microRNA(miRNA)是真核生物內(nèi)源性的小分子單鏈RNA，通常為18～25個(gè)核苷酸長(zhǎng)，分布于真核生物的體液中，能夠通過(guò)與靶mRNA 3’端非編碼區(qū)特異性的堿基配對(duì)結(jié)合引起靶mRNA的降解或者抑制其翻譯，從而對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)調(diào)控，參與調(diào)節(jié)組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育、分化、功能維持和凋亡等重要的生理過(guò)程。一個(gè)miRNA可有眾多靶基因，每個(gè)基因也可受多個(gè)miRNA調(diào)控。miRNA在蛋白質(zhì)翻譯水平上發(fā)揮抑制靶基因表達(dá)作用的主要部位是細(xì)胞漿中的核糖體，通過(guò)阻斷靶mRNA翻譯或靶蛋白合成來(lái)調(diào)控靶基因的表達(dá)，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)生理平衡有重要作用[1]。不同類型細(xì)胞miRNA前體分子在加工成為成熟miRNA的過(guò)程中，存在一個(gè)RNA編輯環(huán)節(jié)，這是調(diào)控miRNA表達(dá)的常見(jiàn)作用點(diǎn)之一。此外，miRNA基因拷貝數(shù)改變、DNA甲基化水平及組蛋白修飾也可影響miRNA的表達(dá)水平[2]。

1 miRNA在眼內(nèi)的表達(dá)及功能

miRNA在人體全身多個(gè)部位、多個(gè)器官均有表達(dá)。近年來(lái)已有研究指出，在包括角膜、視網(wǎng)膜、晶狀體等在內(nèi)的眼部組織中亦有特定的miRNA表達(dá)。

Yu等[3]在對(duì)角膜上皮細(xì)胞磷脂酸酶SHIP2的研究中發(fā)現(xiàn)，角膜上皮細(xì)胞中的SHIP2是miRNA-205的調(diào)控靶點(diǎn)。而該研究小組發(fā)現(xiàn)大量存在角膜上皮并隨角膜修復(fù)時(shí)間增加的miRNA-184，能通過(guò)干擾同時(shí)也存在于角膜上皮細(xì)胞中的miRNA-205來(lái)抑制上皮細(xì)胞中SHIP2的含量，提出通過(guò)一種miRNA抑制另一種miRNA來(lái)實(shí)現(xiàn)治療的新觀點(diǎn)。

Kutty等[4]研究表明，增加炎癥細(xì)胞因子干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β的表達(dá)，可通過(guò)JAK/STAT途徑促進(jìn)miRNA-155表達(dá)的增加，而miRNA-155又可通過(guò)抑制靶基因(包括BACH1、SHIP1、CEBPB 和IKKε)的翻譯加速糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變的形成。Grundmann等[5]在血管和平滑肌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miRNA-100后，通過(guò)負(fù)向調(diào)控哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的表達(dá)水平，從而抑制新生血管形成、內(nèi)皮細(xì)胞增生。這對(duì)視網(wǎng)膜相關(guān)增生性疾病，如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑病變等可能有一定影響?？梢?jiàn)，miRNA對(duì)眼底血管的生成及相關(guān)蛋白的表達(dá)也有一定的調(diào)控作用。

眾所周知，白內(nèi)障術(shù)后赤道部殘留的晶狀體上皮細(xì)胞過(guò)度增生并移行至后囊是引起后發(fā)性白內(nèi)障的主要原因。國(guó)內(nèi)王曉媛等[6]利用重組腺病毒包裝的ADV-miRNA-184(帶miRNA-184的重組腺病毒)成功轉(zhuǎn)染人晶狀體上皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)能抑制細(xì)胞移行，因此推斷miRNA可能參與了后發(fā)性白內(nèi)障的形成過(guò)程；而降低miRNA-184在晶狀體上皮細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)有可能阻止細(xì)胞增生，防止后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。Dunmire等[7]對(duì)110例白內(nèi)障患者的房水抽樣后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，前房約存在110種miRNA，含量最多的前5種分別是miRNA-202、miRNA-193b、miRNA-135a、miRNA-365和miRNA-376a，而這些miRNA的高表達(dá)可能對(duì)前房相關(guān)組織的靶基因的調(diào)控有功能性的作用，對(duì)維持前房的形態(tài)及房水的壓力有一定作用，對(duì)青光眼的研究可能提供了新的生物學(xué)標(biāo)記。

2 miRNA與青光眼的關(guān)系

2.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β與青光眼轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是由淋巴細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和肝枯否細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的一類具有多重生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。TGF-β的眼內(nèi)來(lái)源廣泛，已知角膜、虹膜、晶狀體上皮細(xì)胞、小梁網(wǎng)細(xì)胞、睫狀體上皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞都能合成和分泌。最近研究表明，TGF-β1和TGF-β2都可以通過(guò)調(diào)控結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)、骨樣蛋白、纖連蛋白等影響眼壓和細(xì)胞外基質(zhì)，青光眼患者前房中高表達(dá)TGF-β可導(dǎo)致房水的增加，并與青光眼濾過(guò)術(shù)后濾過(guò)泡瘢痕形成有關(guān)，對(duì)眼壓、視野甚至視神經(jīng)造成損害[8]。

Junglas等[9]研究表明，CTGF是小梁網(wǎng)表達(dá)TGF-β2的調(diào)控靶點(diǎn)，其對(duì)眼壓的影響在于能改變小梁網(wǎng)肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架。Birke等[10]研究表明，TGF-β2是IL-1的拮抗物，通過(guò)拮抗IL-1調(diào)控眼壓和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。

Shepard等[11]觀察到在用腺病毒將人的TGF-β2轉(zhuǎn)基因到原發(fā)性開(kāi)角型青光眼齲齒類動(dòng)物模型的小梁網(wǎng)細(xì)胞后，房水增加并減少前房的流出，同時(shí)前房中TGF-β2的表達(dá)增加，從而引起眼壓的增高。Robertson等[12]轉(zhuǎn)移激活的TGF-β1基因到小鼠眼內(nèi)，導(dǎo)致虹膜周邊前粘連，同時(shí)減少了小梁網(wǎng)中的平滑肌肌動(dòng)蛋白，導(dǎo)致眼前段解剖結(jié)構(gòu)的改變并伴隨眼壓的增高。

Zode等[13]對(duì)視盤(pán)細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β2通過(guò)Smad信號(hào)通路刺激視盤(pán)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，引起視盤(pán)和視神經(jīng)的改變及損傷，從而導(dǎo)致視力下降和視野損害。

2.2miRNA與小梁網(wǎng)小梁網(wǎng)是調(diào)節(jié)前房流出的關(guān)鍵組織，而異常調(diào)節(jié)常導(dǎo)致眼壓升高。包含Schlemm管和管旁區(qū)內(nèi)壁組織(juxta canalicular tissue，JCT)的小梁網(wǎng)是最大流出阻力的解剖位置。JCT是一個(gè)由內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成的不定形的動(dòng)態(tài)層，可改變細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分解從而影響房水流出。基質(zhì)細(xì)胞蛋白，特別是富含半胱氨酸的分泌蛋白(secreted protein acid and rich in cysteine)都與JCT纖維化的增加和異常組織重構(gòu)有關(guān)，從而成為青光眼形成的主要原因。

Yu等[14]近來(lái)對(duì)原發(fā)性開(kāi)角型青光眼體外小梁網(wǎng)細(xì)胞在TGF-β2試劑中暴露的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β2會(huì)增加SA-β-Gal的活性、脂質(zhì)氧化性和mRNA在Apo J、SM22和SPARC上的表達(dá)，并影響p21 mRNA和蛋白表達(dá)，影響房水的生成和眼壓的改變。

Luna等[15]對(duì)慢性氧化性應(yīng)激前后的人小梁細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)激后miRNA-29b表達(dá)下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)體外構(gòu)建報(bào)告基因發(fā)現(xiàn)miRNA-29b的靶基因是COL1A1，是Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等一系列膠原蛋白的相關(guān)鏈，在人小梁網(wǎng)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)miRNA-29b能夠負(fù)向調(diào)控多種膠原、纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的生成。

Luna等[16]又首次研究證實(shí)了miRNA-200c能通過(guò)翻譯前直接抑制來(lái)生理性調(diào)控小梁網(wǎng)基因的表達(dá)，他們研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-200c對(duì)在小梁網(wǎng)細(xì)胞上的膠原緊縮成膠體過(guò)程有很強(qiáng)的抑制作用，并減少了單個(gè)小梁網(wǎng)細(xì)胞的牽引力。在活鼠的前房中加入miRNA-200c會(huì)導(dǎo)致前房壓力的明顯增加，miRNA-200c具有調(diào)節(jié)小梁收縮和調(diào)控前房壓力的作用，這為通過(guò)改變小梁收縮功能來(lái)治療青光眼提供了依據(jù)。

Duisters等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-133和miRNA-30c直接作用于小梁網(wǎng)細(xì)胞中mRNA的3’UTR，沉默結(jié)締組織生長(zhǎng)因子，而結(jié)締組織生長(zhǎng)因子是TGF-β致纖維化作用的直接下游介質(zhì)。從而推測(cè)沉默結(jié)締組織生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)可減少纖維蛋白合成，在Tenon囊的成纖維細(xì)胞中，可抑制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，可能在一定程度上阻止抗青光眼術(shù)后濾過(guò)道的瘢痕形成。

Li等[18]發(fā)現(xiàn)miRNA-29b可通過(guò)抑制人Tenon囊成纖維細(xì)胞的PI3K/Akt/Sp1途徑抑制I型膠原蛋白，過(guò)多表達(dá)miRNA-29b可以保護(hù)結(jié)膜下組織抗膠原生成和纖維化。對(duì)青光眼術(shù)后減輕濾過(guò)泡的血管瘢痕化有一定作用，可成為今后青光眼抗瘢痕化的新的研究方向。

2.3miRNA與TGF-β目前有研究表明，miRNA對(duì)TGF-β信號(hào)通路具有一定的調(diào)控作用，同時(shí)TGF-β也可以影響miRNA的表達(dá)。Smads 家族蛋白將TGF-β信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，共同激活或抑制它們調(diào)節(jié)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，TGF通過(guò)Smad信號(hào)途徑對(duì)miRNA的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，而miRNA直接作用于mRNA，從而調(diào)控蛋白的表達(dá)。Sun等[19]發(fā)現(xiàn)TGF-β1可通過(guò)Smad3和Smad4信號(hào)途徑抑制miRNA-450b-5p，從而抑制橫紋肌肉瘤的肌分化因子的生長(zhǎng)。而Fuchshofer等[20]通過(guò)小干擾RNA沉默培養(yǎng)的人小梁網(wǎng)細(xì)胞mRNA上Smad7片段，降低Smad7的表達(dá)，從而抑制TGF-β2信號(hào)通路，推斷Smad7是TGF-β2信號(hào)的分子開(kāi)關(guān)。

Villarreal等[21]研究miRNA-29家族在小梁網(wǎng)中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，雖然用TGF-β2培養(yǎng)的小梁網(wǎng)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)miRNA-29a表達(dá)并抑制miRNA-29b的表達(dá)水平，但是對(duì)miRNA-29c的表達(dá)沒(méi)有顯著的影響。Smad3轉(zhuǎn)錄因子是TGF-β2下游重要的調(diào)停信號(hào)。miRNA-29家族作為各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白關(guān)鍵的抑制物，受Smad3的調(diào)控，在基礎(chǔ)條件和TGF-β2的刺激條件下調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白(包括SPARC、COL1A1、COL1A2、COL4A1和LAMC1)的合成，并對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成有重要的控制作用，從而改變小梁網(wǎng)和眼壓。Luna等[22]研究顯示，TGF-β2下調(diào)miRNA-29導(dǎo)致小梁網(wǎng)中細(xì)胞外基質(zhì)的增加。

Lin等[23]發(fā)現(xiàn)miRNA-29b負(fù)調(diào)控多個(gè)參與合成和沉積在小梁網(wǎng)細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的基因表達(dá)。在慢性氧化應(yīng)激條件下下調(diào)的miRNA-29b可能有助于提高某些細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)。氧化應(yīng)激激活細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和miRNA-29b的保護(hù)作用之間的平衡，可能是了解氧化損傷如何導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在小梁網(wǎng)中的沉積和青光眼眼壓升高的一個(gè)相關(guān)因素。

周期性機(jī)械刺激(cyclic mechanical stress)能導(dǎo)致小梁網(wǎng)細(xì)胞功能改變，包括增加TGF-β的表達(dá)等，是青光眼潛在的病理機(jī)制。在高表達(dá)miRNA-24的細(xì)胞環(huán)境中會(huì)明顯減少TGF-β1的表達(dá)，miRNA-24可能通過(guò)調(diào)控TGF-β1的表達(dá)從而在小梁網(wǎng)細(xì)胞中完成對(duì)周期性機(jī)械刺激的應(yīng)答[24]，可能是miRNA對(duì)TGF-β的負(fù)反饋調(diào)控。

2.4miRNA與CYP1B1蛋白CYP1B1蛋白是一種參與眼前節(jié)發(fā)育的酶，能使參與眼球發(fā)育的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路運(yùn)作正常。它通過(guò)依賴花生四烯酸的代謝可抑制角膜Na+-K+-ATP酶，從而調(diào)節(jié)角膜透明性和房水分泌，這與原發(fā)性青光眼的兩個(gè)主要癥狀即角膜混濁及眼壓升高有一定的關(guān)系。

Tsuchiya等[25]對(duì)miRNA的研究發(fā)現(xiàn)，在CYP1B1基因的3’不翻譯區(qū)域有與miRNA-27b近乎完全匹配的序列，在對(duì)乳腺癌患者的癌組織研究中發(fā)現(xiàn)miRNA-27b的表達(dá)減少，而CYP1B1蛋白的表達(dá)卻異常升高，并發(fā)現(xiàn)miRNA對(duì)CYP1B1基因不僅是生理基因的必要調(diào)控，而且對(duì)藥物代謝酶也有調(diào)控作用，miRNA-27b和CYP1B1基因表達(dá)水平之間有一個(gè)相反的有意義的關(guān)聯(lián)。因此，減少miRNA-27b的表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致癌組織中高表達(dá)CYP1B1蛋白。

近幾年有關(guān)CYP1B1基因突變位點(diǎn)的報(bào)道陸續(xù)更新，但在對(duì)這些突變位點(diǎn)的功能分析后卻發(fā)現(xiàn)突變與疾病的關(guān)聯(lián)性不大。CYP1B1表達(dá)的蛋白在眼球發(fā)育中的作用以及精確的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)尚不清楚，但可以推測(cè)CYPIB1基因的突變能影響某些關(guān)鍵信號(hào)物質(zhì)的產(chǎn)生或影響有害代謝物的消除，通過(guò)miRNA對(duì)轉(zhuǎn)錄后蛋白表達(dá)的調(diào)控作用能引起眼部發(fā)育的異常。

3 研究展望

miRNA是近幾年來(lái)國(guó)際研究的熱門(mén)，已經(jīng)滲透到醫(yī)學(xué)的各個(gè)方面，但在眼科學(xué)領(lǐng)域還處在初級(jí)研究階段，很多致病的機(jī)制仍處在進(jìn)一步探討中。miRNA對(duì)眼部疾病的影響可能遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)，對(duì)基因的調(diào)控機(jī)制可能不僅僅影響單一的疾病，可能與多種疾病有相互關(guān)系。通過(guò)更深入的研究及大量的分析檢測(cè)工作，可以得出診斷疾病的生物學(xué)標(biāo)記和藥物新靶點(diǎn)。最近在心血管疾病方面的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在急性心肌梗塞、心臟衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的外周循環(huán)血中異常升高，對(duì)相關(guān)miRNA的檢測(cè)可作為這些疾病的生物標(biāo)記物[26]；而在腫瘤方面，Selth等[27]對(duì)前列腺癌模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，外周血中幾種miRNA的檢測(cè)可為診斷前列腺癌提供依據(jù)。但是，miRNA具體作用于哪些靶基因，以及通過(guò)哪些通路發(fā)揮作用及詳細(xì)的作用機(jī)制尚待深入探討和研究，這為開(kāi)發(fā)新的治療措施奠定了基礎(chǔ)。該類研究可能為以后疾病的治療和預(yù)防提供更多更好的選擇，這對(duì)未來(lái)了解生命過(guò)程、理解人類疾病發(fā)病機(jī)制等都有十分重要的意義。

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date：Apr 21，2013

Recent advances in MiRNA regulating TGF-β and CYP1B1 gene in primary glaucoma

XIAO Qing，F(xiàn)ENG Guang-Qiang

microRNA;primary glaucoma;CYP1B1;TGF-β

MicroRNA (miRNA) is small，non-coding RNA which regulating expression of transcription by specifically inhibiting the target mRNA，and have been shown to play important roles in protein expression，tissue growth and function maintance of eyes.Primary glaucoma is one of the blindness diseases with intraocular pressure continuously or persistently increase，which is induced by certain gene site and relative structural abnormality.Recently，it is find that miRNA directly or indirectly regulate target site of TGF-β and CYP1B1 gene，which lead to abnormal expression of relative proteins，play regulative role in the intermediate link of primary glaucoma，such as aqueous humor generation，intraocular pressure，trabecular meshwork structure，extracellular matrix and so on.In this paper，through searching for relative literatures at home and abroad in nearly years，the relationship between miRNA and TGF-β，CYP1B1 genes are summarized.

肖情，女，1984年7月出生，貴州貴陽(yáng)人。在讀碩士研究生，主要從事原發(fā)性青光眼方面的研究。E-mail：chloeann@foxmail.com

AboutXIAOQing：Female，born in July，1984.Postgraduate student.E-mail：chloeann@foxmail.com

2013-04-21

510120 廣東省廣州市，廣州醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心眼科

馮光強(qiáng)，E-mail：gzfgq68@126.com

肖情,馮光強(qiáng).microRNA對(duì)原發(fā)性青光眼TGF-β和CYP1B1基因調(diào)控的研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展,2014,34(5):497-500.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0137

修回日期：2013-08-21

本文編輯：盛麗娜

Accepteddate：Aug 21，2013

From theClinicalCollegeofOphthalmologyofGuangzhouMedicineCollege，GuangzhouWomenandChildrensMedicalCenter，Guangzhou510120，GuangdongProvince，China

Responsibleauthor：FENG Guang-Qiang，E-mail：gzfgq68@126.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(5)：497-500]