周秀軍(綜述)，劉玉潔(審校)

(天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300051)

腦鈉肽(brain natriutetic peptide,BNP)是一個(gè)含32個(gè)氨基酸的多肽，60%的分泌來(lái)自心室，是一種腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗激素，具有抑制縮血管活性肽產(chǎn)生，促進(jìn)血管松弛，利鈉、利尿等作用，與包括肺動(dòng)脈高壓在內(nèi)的多種心血管疾病密切相關(guān)[1]。肺動(dòng)脈高壓以肺小動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生、重構(gòu)為主要特征，由其病因分為五大臨床類(lèi)型。該文將就BNP與肺動(dòng)脈高壓每一臨床分型之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 BNP與動(dòng)脈性(1型)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系

動(dòng)脈性肺高壓分為原發(fā)性、其他疾病相關(guān)性、新生兒持續(xù)性等幾個(gè)亞型。Nagaya等[2]追蹤觀(guān)察了60例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者，平均觀(guān)察期為2年，BNP水平上升與肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的右心衰竭的程度相一致。當(dāng)BNP>150 ng/L時(shí)生存率顯著下降，而存活者BNP水平有下降趨勢(shì)。提示對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者，若BNP水平過(guò)高或進(jìn)行性增高，往往預(yù)后不良。Leuchte等[3]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性肺高壓患者血漿BNP水平顯著升高，且與平均右心房壓、肺動(dòng)脈壓、肺循環(huán)血管阻力明顯相關(guān)，而心臟指數(shù)與血漿BNP水平呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明BNP與肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的變化及右心衰竭的程度相一致，監(jiān)測(cè)血漿BNP水平有利于肺動(dòng)脈高壓的治療。Freeman等[4]統(tǒng)計(jì)得出，BNP水平與超聲下測(cè)得的運(yùn)動(dòng)后肺血管阻力、運(yùn)動(dòng)后三尖瓣環(huán)平面收縮期偏移呈正相關(guān)，并進(jìn)一步提出其可作為評(píng)價(jià)肺高壓患者右心室功能的一項(xiàng)有效的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段。類(lèi)似的，Souza等[5]研究結(jié)果提示N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)(BNP前體proBNP 1∶1裂解為BNP和NT-proBNP兩個(gè)多肽)與原發(fā)性肺高壓患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)顯著相關(guān)，并有助于鑒別診斷對(duì)急性肺血管試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)患者(陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值38%，陰性預(yù)測(cè)價(jià)值100%)。Frantz等[6]通過(guò)對(duì)吸入曲前列環(huán)素治療12周患者進(jìn)行雙盲測(cè)試，提出治療后NT-proBNP水平顯著下降，且與肺血管血流動(dòng)力學(xué)、6 min步行實(shí)驗(yàn)結(jié)果均呈正相關(guān)，對(duì)肺高壓藥物療效的評(píng)估具有重要意義。但Fritz等[7]對(duì)安倍生坦治療12周患者進(jìn)行2年隨訪(fǎng)，則提出BNP水平和6 min步行實(shí)驗(yàn)雖與2年生存率相關(guān)，但是12周治療前后的變化并不明顯。

對(duì)于其他疾病繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓，Williams等[8]通過(guò)對(duì)109例硬皮病患者隨訪(fǎng)10個(gè)月，無(wú)肺高壓患者的NT-proBNP平均水平為(139±151)ng/L，而合并肺高壓患者NT-proBNP水平顯著增高，為(1474±2642)ng/L。在肺高壓患者中NT-proBNP水平每升高一個(gè)數(shù)量級(jí)其死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加4倍。同樣，Thakkar等[9]也提出NT-proBNP水平與肺動(dòng)脈收縮壓、平均壓、肺血管阻力、平均右心房壓均呈正相關(guān)，NT-proBNP≥209.8 ng/L對(duì)硬皮病合并肺動(dòng)脈高壓的診斷靈敏度為100%，特異度為77.8%。

對(duì)于小兒先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓，Li等[10]通過(guò)將房間隔缺損患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與NT-proBNP水平做回歸分析，提出只有平均肺動(dòng)脈壓是NT-proBNP水平升高的獨(dú)立影響因子，而其他血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如右心房壓力等則與NT-proBNP無(wú)明顯相關(guān)。Suda等[11]研究了59例室間隔缺損患兒，同樣發(fā)現(xiàn)其血漿BNP水平與平均肺動(dòng)脈壓相關(guān)，并以血漿BNP值>20 ng/L作為存在肺動(dòng)脈高壓的界定值，其靈敏度為80%，特異度為97%。Puddy等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，有明顯血流動(dòng)力學(xué)改變的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)兒NT-proBNP水平高于對(duì)照組的水平。經(jīng)過(guò)治療動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉后NT-proBNP水平降至正常。提示測(cè)定NT-proBNP水平可以作為初生前幾天的患有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)兒是否需要治療的有用的指標(biāo)。Koch等[13]對(duì)288例先天性心臟病患兒血漿BNP水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，BNP升高與分流量，右心室收縮壓，平均肺動(dòng)脈壓和肺阻力均呈正相關(guān)，這部分患者BNP分泌的機(jī)制主要認(rèn)為是左向右分流后造成右心室容量和(或)壓力負(fù)荷過(guò)重，引起了BNP釋放。但也有研究提出，BNP的分泌不僅與肺動(dòng)脈高壓所致右心室壓力升高有關(guān)，且也與肺毛細(xì)血管充血滲出有關(guān)[14]。

由于肺靜脈閉塞性疾病和(或)肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥所致肺高壓與原發(fā)性肺高壓既有許多相似之處亦有一些不同之點(diǎn)(如治療策略截然不同)，因此這類(lèi)肺動(dòng)脈高壓作為特殊分類(lèi)列于1′型。Ogawa等[15]追蹤隨訪(fǎng)了8例應(yīng)用依前列醇治療這一罕見(jiàn)疾病的患者，隨訪(fǎng)周期(387.3±116.3) d。經(jīng)治療后所有患者6 min步行試驗(yàn)結(jié)果、心臟指數(shù)均有提高，BNP水平也由(381.3±136.8) ng/L降為(55.2±14.4) ng/L(P<0.05)，但卻未觀(guān)察到肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力的明顯變化。這也是極少數(shù)報(bào)道BNP水平與肺動(dòng)脈壓力不相關(guān)的研究。Ogawa等[15]最終提出擴(kuò)血管藥物，如依前列醇等雖然有引起嚴(yán)重肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)，但仍是目前除肺移植外治療1′型肺高壓的一項(xiàng)有效手段。

2 BNP與左心疾病所致(2型)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系

因左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓患者通常肺毛細(xì)血管楔壓>15 mm Hg，故其也稱(chēng)為毛細(xì)血管后肺動(dòng)脈高壓而與其他四型區(qū)分。在心臟外科臨床，對(duì)于患者無(wú)或者只有不明顯癥狀時(shí)，手術(shù)的決策非常困難，Watanabe等[16]通過(guò)對(duì)心臟瓣膜病手術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)血漿BNP水平雖與術(shù)前心功能狀態(tài)無(wú)明顯相關(guān)，但卻可以提示術(shù)后1年的預(yù)后情況，高BNP水平的患者手術(shù)后臨床癥狀改善并不明顯，故BNP對(duì)于檢測(cè)無(wú)癥狀心臟瓣膜病以及決定理想的手術(shù)時(shí)間是一種有價(jià)值的臨床標(biāo)志物。Miehaels等[17]對(duì)2型肺高壓患者靜脈注射人重組腦鈉肽30 min后，右心房壓力降低48%，平均肺動(dòng)脈壓降低29%，肺毛細(xì)血管楔壓降低40%，心臟指數(shù)升高35%，肺動(dòng)脈阻抗指數(shù)降低35%，動(dòng)靜脈氧分壓差降低27%；而對(duì)于毛細(xì)血管前肺高壓患者，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)改善，從而提出2型肺高壓對(duì)BNP的反應(yīng)較其他幾型更為敏感。劉鋒等[18]對(duì)二尖瓣病變合并肺高壓患者術(shù)后應(yīng)用人重組腦鈉肽，也觀(guān)察到肺動(dòng)脈壓的明顯降低，但在停藥后會(huì)有反彈性升高。

3 BNP與肺部疾病/低氧所致(3型)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系

Ishii等[19]觀(guān)察了31例行右心導(dǎo)管檢查的慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者。結(jié)果顯示肺動(dòng)脈高壓組、無(wú)肺動(dòng)脈高壓組的血漿BNP水平分別是53、20 ng/L，血漿BNP水平與肺動(dòng)脈壓及肺血管阻力均呈正相關(guān)。李紅梅等[20]對(duì)60例老年慢性肺原性心臟病患者血清BNP水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，肺源性心臟病患者急性加重期及緩解期BNP水平均顯著高于健康人，且加重期BNP水平顯著高于緩解期，兩者均與右心室射血前期時(shí)間/肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間呈正相關(guān)，而與氧分壓呈負(fù)相關(guān)。Leuchte等[21]對(duì)不同肺疾病的176例患者進(jìn)行了右心導(dǎo)管、超聲心動(dòng)圖、BNP、肺功能等監(jiān)測(cè)并隨訪(fǎng)一年，提出BNP水平用于檢測(cè)肺動(dòng)脈高壓靈敏度為85%，特異度為88%，且不受原發(fā)肺病種類(lèi)限制；而Andersen等[22]則提出，對(duì)于間質(zhì)性肺疾患，NT-proBNP<95 ng/L有99%的肺高壓陰性預(yù)測(cè)率。

4 BNP與慢性血栓栓塞性(4型)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系

Wolde等[23]對(duì)110例血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的肺栓塞患者研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)高水平BNP患者3個(gè)月病死率顯著高于BNP低水平患者。血漿BNP<76.0 ng/L對(duì)于良性臨床過(guò)程的陰性預(yù)測(cè)值為99%，而血漿BNP>76.0 ng/L對(duì)死亡的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為17%，由此提示血漿BNP升高者可能需要更積極的治療，如溶栓等。Surie等[24]發(fā)現(xiàn)，慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓行肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)患者，術(shù)前血漿BNP>169.8 ng/L，預(yù)示著術(shù)后更長(zhǎng)的機(jī)械通氣輔助時(shí)間、更高的病死率，以及術(shù)后殘存肺高壓。因此，BNP可作為評(píng)估肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。

5 BNP與原因不明和(或)多因素所致(5型)肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系

5型肺動(dòng)脈高壓包括了一組病因不明或多種因素所致的具有不同病理改變的異質(zhì)性疾病，其可能的致病原因有血液系統(tǒng)疾病，如骨髓增生異常、脾切除；系統(tǒng)性疾病，如結(jié)節(jié)病、肺朗格罕斯組織細(xì)胞增多癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤、血管炎；代謝性疾病，如糖原累積癥、高雪病、甲狀腺疾??；以及其他原因，如腫瘤壓迫、纖維化性縱隔炎、慢性腎功能不全透析治療所致肺高壓等[25-26]。事實(shí)上，對(duì)于5型肺動(dòng)脈高壓的分型至今還存有爭(zhēng)議，例如糖原累積癥、戈謝病、慢性骨髓增生疾病等所致肺高壓，在歐洲通常被歸為5型[25]，而北美的大部分醫(yī)師則習(xí)慣將其歸為1型中的亞型[26]。臨床上對(duì)于5型肺高壓大都通過(guò)排除診斷，治療目前也僅為一些維持基本生命體征的對(duì)癥治療。目前也尚未有關(guān)于BNP與5型肺高壓相關(guān)性的報(bào)道。

6 結(jié) 語(yǔ)

肺動(dòng)脈高壓是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且預(yù)后較差的疾病，對(duì)其進(jìn)行有效的評(píng)估并合理的對(duì)因治療具有重大的臨床意義。而B(niǎo)NP由于性質(zhì)穩(wěn)定、檢測(cè)方法成熟、與心肺功能高度相關(guān)，在心臟科臨床的應(yīng)用有很多天然的優(yōu)勢(shì)，其與肺動(dòng)脈高壓之間的關(guān)系也不斷的被發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識(shí)。雖然目前許多研究仍處于摸索與探討階段，一些結(jié)論也尚有爭(zhēng)議，但隨著研究的不斷深入，以BNP的生理作用和肺高壓的病生理機(jī)制為基礎(chǔ)，BNP在肺動(dòng)脈高壓的診斷、評(píng)價(jià)、治療等方面必將會(huì)承擔(dān)越來(lái)越重要的作用。

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