李洪洲(綜述)，李 琳(審校)

(泗洪分金亭醫(yī)院兒科，江蘇 宿遷 223900)

近年來，由于自然環(huán)境的惡化、食品衛(wèi)生安全得不到足夠保障以及不健康的生活方式等，各種腫瘤的發(fā)病趨向年輕化。隨著社會(huì)的發(fā)展與進(jìn)步，越來越多的女性為了追求事業(yè)的發(fā)展，推遲結(jié)婚生育的年齡，妊娠合并癌癥的發(fā)病率有所升高，癌癥目前已經(jīng)成為育齡期女性第二大死亡原因，妊娠合并淋巴瘤的發(fā)病率位于妊娠女性合并癌癥的第4位，其對母兒雙方的影響不容忽視[1]。雖然淋巴瘤的治療近年取得長足的進(jìn)步，但多種有效的抗腫瘤治療方法在一定程度上損傷生殖系統(tǒng)，降低生育能力，這對于罹患淋巴瘤的尚未生育的年輕女性而言，治療方法的選擇宜尤為慎重。

1 流行病學(xué)與易患因素

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前妊娠合并癌癥的發(fā)病率為0.07%～0.10%。妊娠期合并的腫瘤類型與非妊娠期婦女常見的腫瘤類型無差異，主要包括乳腺癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病。淋巴瘤的發(fā)病率位居第4位，約為1∶6000[2]。有些危險(xiǎn)因素極易誘發(fā)惡性淋巴瘤的發(fā)生，如感染[3](包括EB病毒[4]、人類免疫缺陷病毒、人乳頭瘤病毒8、幽門螺桿菌、丙型肝炎病毒等)、免疫功能障礙(如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血)、化學(xué)物質(zhì)、電離輻射及遺傳因素等。

2 癥狀與體征

妊娠期合并血液系統(tǒng)腫瘤患者的癥狀與體征類似于非孕女性，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，同時(shí)，妊娠相關(guān)的癥狀及生理變化，如乏力、氣短、貧血、血小板減少等難以與疾病相關(guān)的癥狀準(zhǔn)確區(qū)分，進(jìn)而被忽視，延誤疾病的診斷[5]。對孕婦有不明原因低熱、乏力、出血傾向，或白細(xì)胞異常增高、血小板下降、進(jìn)行性貧血時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)一步行血液檢查甚至骨髓檢查，盡早明確診斷。

3 診斷與分期

由于妊娠合并淋巴瘤起病隱匿，癥狀不典型，易延誤診斷，往往是出現(xiàn)了嚴(yán)重的臨床癥狀后才進(jìn)一步就診。為避免胎兒受到輻射，影像學(xué)檢查的應(yīng)用受到限制，由此可能進(jìn)一步延誤疾病診斷和最佳診治時(shí)機(jī)。淋巴瘤的確診依賴于淋巴結(jié)活檢，基于現(xiàn)代水平的局部麻醉或全身麻醉下的手術(shù)，不會(huì)增加孕婦流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。CT或正電子發(fā)射斷層掃描-CT等影像學(xué)檢查可用于淋巴瘤的分期，雖然研究表明這些檢查的輻射劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于胎兒致畸閾值，但孕期仍應(yīng)盡量避免。目前建議分娩前使用超聲或磁共振評估病情，分娩后使用CT或正電子發(fā)射斷層掃描-CT再評估。屏蔽腹部后可行X線胸片檢查。孕期行骨髓活檢是安全的，其也是淋巴瘤診斷和分期中至關(guān)重要的一步[6]。

4 治 療

妊娠合并淋巴瘤需要權(quán)衡諸多因素：激進(jìn)的治療可能治愈母親，卻同時(shí)危及胎兒[7]。盡管上文提及幾項(xiàng)相對安全有效的治療方案，但疾病本身的侵襲性及治療潛在的不良反應(yīng)隨時(shí)危及母兒雙方。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)客觀地向患者詳盡解釋相關(guān)治療選擇的利弊，充分尊重患者的自主權(quán)，因?yàn)樵摏Q定不僅涉及醫(yī)學(xué)、社會(huì)、倫理、道德等問題，還將牽扯家庭的未來和潛在的財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)(新生兒畸形及腫瘤等)[8]。

目前提倡參考以下四個(gè)方面制訂治療方案：①盡力有益于母體身體健康；②盡力治療可治性惡性腫瘤；③盡可能減輕腫瘤治療對胎兒(新生兒)的有害影響；④盡力保護(hù)母體的生育功能[2]。治療妊娠期惡性淋巴瘤，需根據(jù)淋巴瘤的臨床分期、病理分類、胎次、妊娠期限以及妊娠期的危險(xiǎn)程度，權(quán)衡利弊采取不同方法[9]。

4.1產(chǎn)科處理 如果盡早積極有效地治療，血液系統(tǒng)的腫瘤較之實(shí)體瘤有更大的治愈可能[10]。過去認(rèn)為，一旦確診妊娠合并淋巴瘤，應(yīng)立即引產(chǎn)，主要原因：①積極的治療對胎兒有潛在負(fù)面影響，包括自發(fā)性流產(chǎn)、新生兒畸形及腫瘤；②繼發(fā)于疾病本身及治療的嚴(yán)重骨髓抑制，隨時(shí)危及母體及胎兒。迄今無確鑿證據(jù)表明引產(chǎn)有益于患者的預(yù)后，因此在進(jìn)行產(chǎn)科處理時(shí)，應(yīng)考慮到惡性腫瘤和妊娠對患者及其家庭的影響，不僅要進(jìn)行產(chǎn)科相關(guān)知識(shí)的指導(dǎo)，還應(yīng)詳盡告知患者及家屬腫瘤的發(fā)展、腫瘤和妊娠的關(guān)系，結(jié)合腫瘤的臨床期別、胎齡、家庭對胎兒的需求程度、患方的宗教文化信仰及醫(yī)療保健條件等因素綜合考慮，使其在充分知情同意的情況下，選擇是否繼續(xù)妊娠[11]。是否引產(chǎn)不僅涉及醫(yī)療本身，還涉及社會(huì)、倫理、法律等一系列問題[1]。目前認(rèn)為妊娠早期治療相關(guān)的流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)大，如果疾病本身不危重，可以嘗試密切監(jiān)測下繼續(xù)妊娠至孕中晚期，再分別選擇相應(yīng)的治療方案[12]。

4.2抗腫瘤治療 孕中晚期，胎兒除中樞神經(jīng)系統(tǒng)和性腺外，大體器官發(fā)育完成，此后化療胎兒致畸率下降，但可能增加非畸形病率，如胎兒生長受限、低出生體質(zhì)量兒、短暫的骨髓抑制、早產(chǎn)及影響胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[13]。

妊娠合并霍奇金淋巴瘤的治療應(yīng)根據(jù)疾病期別和孕期而采取不同方法[14]。中晚期妊娠使用多柔吡星、博萊霉素、長春新堿、氮烯咪氨方案化療相對較安全[15-16]。單藥長春花堿也可用于早期妊娠合并霍奇金淋巴瘤，但其療效仍存爭議。中、晚期妊娠可先給予化療，待胎兒娩出后再補(bǔ)充放療，化療結(jié)束后應(yīng)盡可能延遲胎兒娩出時(shí)間，以防新生兒骨髓被抑制。

妊娠合并非霍奇金淋巴瘤(pregnancy with non-hodgkin′s lymphoma，NHL)的預(yù)后較差，治療的選擇取決于病理學(xué)亞型，大致可分為3類：惰性NHL、侵襲性NHL、強(qiáng)侵襲性NHL[14]。惰性NHL常見于老年人，罕見于妊娠，往往可以在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下待孕中晚期再處理。對于侵襲性NHL和強(qiáng)侵襲性NHL，環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松及其衍生的美羅華+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松等其他化療方案是相對安全有效的選擇[17]。

4.3支持治療 眾所周知，化療有很多不良反應(yīng),常見惡心、嘔吐和骨髓抑制。就止吐而言,孕期使用5-羥色胺受體拮抗劑(如昂丹司瓊)和D2受體拮抗劑(如胃復(fù)安)以及抗組胺藥相對而言都比較安全。骨髓抑制可能繼發(fā)感染，通常而言，大環(huán)內(nèi)酯類(如克拉霉素)、頭孢菌素、滅滴靈和青霉素對于孕婦是安全的；而氨基類抗生素、喹諾酮類、甲氧芐氨嘧啶和四環(huán)素則應(yīng)該避免[8]。懷孕和腫瘤都會(huì)造成高凝狀態(tài),由此可能導(dǎo)致胎盤血栓形成、胎兒生長受限、母體深靜脈血栓形成或肺栓塞[18]。這種風(fēng)險(xiǎn)在多胎妊娠時(shí)更高，并更有可能并發(fā)胎盤灌注不足和宮內(nèi)生長受限?；熕幱绊懱ケP滋養(yǎng)層，也增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。低分子量肝素不通過胎盤，高效安全，是高危孕婦的首選抗凝藥。阿司匹林在預(yù)防靜脈血栓的作用中有限，因此并不推薦用于罹患血液腫瘤的孕婦[10]。

5 生育能力的保留與再妊娠

對于有保存生育能力要求的年輕女性，應(yīng)在行抗腫瘤治療前充分考慮以下措施：保存生育能力的措施可以分為抗腫瘤之前、之中、之后[2]?？鼓[瘤治療之前的措施有：胚胎冷凍保存、卵母細(xì)胞冷凍保存和卵巢移位等?？鼓[瘤治療之中的措施有：卵巢抑制和卵巢屏蔽?？鼓[瘤治療后，卵巢多半衰竭，此時(shí)可以采用捐贈(zèng)的胚胎、捐贈(zèng)的卵母細(xì)胞、代孕或領(lǐng)養(yǎng)。胚胎冷凍保存是在過去20年使用最廣泛的方法：首先獲取母體的卵母細(xì)胞，然后體外受精，并將胚胎冷凍，后續(xù)在適宜的時(shí)間將保存的胚胎移至病人的子宮。胚胎冷凍保存需要冷凍保存的精子進(jìn)行體外受精。盡管可以選擇使用捐贈(zèng)者的精子，但目前尚不被大多數(shù)家庭接受。隨著技術(shù)的進(jìn)步，卵母細(xì)胞冷凍保存已成為一種可接受的替代方法?？诜茉兴幓虼傩韵偌に蒯尫偶に仡愃莆锉４嫔芰κ怯袪幾h的[19]。

建議孕期合并淋巴瘤的患者，治療后至少避孕2～3年，因?yàn)榧膊≡谶@段時(shí)間內(nèi)可能復(fù)發(fā)。懷孕和復(fù)發(fā)是否有任何關(guān)聯(lián)仍不清楚[20]。一般來說，黃體酮，無論口服或?qū)m內(nèi)避孕，都是安全的。

6 展 望

關(guān)于妊娠合并淋巴瘤，目前仍有問題尚無定論，如終止妊娠是否必要、妊娠是否加快腫瘤的進(jìn)展、延期治療是否影響母體預(yù)后等?，F(xiàn)階段醫(yī)師和患者格外關(guān)注孕期抗腫瘤治療相關(guān)的不良反應(yīng)，包括自發(fā)性流產(chǎn)及胎兒致畸作用等。實(shí)際上，這些情況在正常妊娠中亦不少見：自發(fā)流產(chǎn)發(fā)生率為10%～20%，新生兒先天畸形發(fā)生為率3%～4%。妊娠合并腫瘤的并發(fā)癥、分娩方式的選擇及患者的預(yù)后等也是研究的熱點(diǎn)。目前國內(nèi)外關(guān)于妊娠合并淋巴瘤的治療，文獻(xiàn)報(bào)道多以個(gè)案為主，因此尚待進(jìn)一步大樣本的研究，探索妊娠期間抗腫瘤治療的有效率及對母兒雙方的影響。

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