李莉，曠吉琳，朱麗萍，高天

·藥事管理·

藥品再注冊(cè)中存在的問(wèn)題分析

李莉1，曠吉琳1，朱麗萍1，高天2

目的：促進(jìn)再注冊(cè)工作的順利進(jìn)行，同時(shí)繼續(xù)完善再注冊(cè)工作，以更好的發(fā)揮其在藥品監(jiān)管中的作用。方法：通過(guò)學(xué)習(xí)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)法律法規(guī)及相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)四川省2013年上半年化學(xué)藥品再注冊(cè)審批過(guò)程中存在的問(wèn)題進(jìn)行歸納和分析。結(jié)果：再注冊(cè)工作需要監(jiān)管部門(mén)及企業(yè)相關(guān)人員等多方的協(xié)同合作。

藥品再注冊(cè)；存在的問(wèn)題；

《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期為5年，有效期屆滿(mǎn)，需要繼續(xù)生產(chǎn)的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿(mǎn)前6個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。再注冊(cè)工作開(kāi)展過(guò)程中，可借鑒的資料一般以間接依據(jù)為主，即為企業(yè)提供的與該品種相關(guān)的批準(zhǔn)證明文件、生產(chǎn)銷(xiāo)售情況、臨床使用情況及不良反應(yīng)情況、處方工藝及藥品標(biāo)準(zhǔn)等申報(bào)資料，所以藥監(jiān)部門(mén)工作人員對(duì)申報(bào)資料的審查就顯得尤為重要。再注冊(cè)申報(bào)資料的審查，嚴(yán)格按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及《藥品再注冊(cè)工作方案》的要求，結(jié)合《藥品再注冊(cè)審查要點(diǎn)》進(jìn)行，目的在于淘汰不具備生產(chǎn)條件、質(zhì)量不能保證、安全風(fēng)險(xiǎn)高等有安全隱患的品種[1,2]。在化學(xué)藥品再注冊(cè)審批過(guò)程中存在著一些問(wèn)題，通過(guò)對(duì)這類(lèi)問(wèn)題的歸納和分析，能夠完善再注冊(cè)工作，使其更好的發(fā)揮其在藥品監(jiān)管過(guò)程中的作用。

1 資料與方法

1.1 資料

2013年2月至2013年7月四川省化學(xué)藥品再注冊(cè)品種資料。

1.2 方法

分析、總結(jié)審批過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，將出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分類(lèi)，選擇出現(xiàn)頻次較多及存在安全隱患的問(wèn)題進(jìn)行分析和討論。

2 結(jié)果

2013年2月至2013年7月化學(xué)藥品再注冊(cè)審批過(guò)程中存在的問(wèn)題見(jiàn)表1。

表1 相關(guān)問(wèn)題及其出現(xiàn)次數(shù)

3 討論

在資料審核過(guò)程中，出現(xiàn)頻次較多的問(wèn)題類(lèi)型往往是因?yàn)楝F(xiàn)有法律法規(guī)不明確或企業(yè)相關(guān)人員專(zhuān)業(yè)認(rèn)知不足。而有些問(wèn)題雖然出現(xiàn)頻次較少，但由于監(jiān)管部門(mén)責(zé)任劃分不明，有可能存在安全隱患，所以也提出來(lái)進(jìn)行分析。以下是對(duì)具體問(wèn)題進(jìn)行的討論。

3.1 關(guān)于再注冊(cè)批件主送單位的問(wèn)題

3.1.1 再注冊(cè)工作中常見(jiàn)情況 關(guān)于再注冊(cè)批件主送單位的問(wèn)題，一是新藥證書(shū)涉及到兩家企業(yè)，藥品注冊(cè)批件主送為兩家企業(yè)，生產(chǎn)企業(yè)只有一家；二是新藥證書(shū)為生產(chǎn)企業(yè)與研發(fā)單位共同申報(bào)注冊(cè)，藥品注冊(cè)批件主送單位為該生產(chǎn)企業(yè)與研發(fā)單位兩家企業(yè)。以上兩種情況在生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)，不能提供與藥品注冊(cè)批件上另一家企業(yè)之間關(guān)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)及藥品銷(xiāo)售權(quán)等的相關(guān)轉(zhuǎn)讓合同或轉(zhuǎn)讓證明，所以在有這種情況的品種申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)往往在再注冊(cè)申請(qǐng)表中只填寫(xiě)了一家企業(yè)，也就是說(shuō)在再注冊(cè)批件上主送單位僅一家企業(yè)。

3.1.2 情況分析 相關(guān)的填寫(xiě)說(shuō)明中提及了企業(yè)在申報(bào)藥品注冊(cè)時(shí),申請(qǐng)表可以填入機(jī)構(gòu)1-5。機(jī)構(gòu)1是指具備本品生產(chǎn)條件，申請(qǐng)生產(chǎn)本品的藥品生產(chǎn)企業(yè), 機(jī)構(gòu)2、3、4、5（除生產(chǎn)企業(yè)外，對(duì)于同時(shí)有申請(qǐng)新藥證書(shū)的機(jī)構(gòu)、國(guó)外包裝廠等的，應(yīng)填寫(xiě)機(jī)構(gòu)2-5。詳見(jiàn)填表說(shuō)明。），對(duì)于新藥申請(qǐng)，必須填寫(xiě)申請(qǐng)新藥證書(shū)的機(jī)構(gòu)[3]，但是在再注冊(cè)申請(qǐng)表中只能填入機(jī)構(gòu)1。所以，我們針對(duì)這種情況展開(kāi)分析。

關(guān)于再注冊(cè)批件主送單位的問(wèn)題，我們應(yīng)當(dāng)考慮，如生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)?jiān)僮?cè)后，再注冊(cè)批件為本企業(yè)獨(dú)有，這樣是否會(huì)損害藥品批準(zhǔn)文號(hào)共同持有者的利益。具體說(shuō)來(lái)，有幾個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題：其一，新藥申請(qǐng)通過(guò)后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)新藥證書(shū)及藥品批準(zhǔn)文號(hào)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)有限期為5年，到期后申請(qǐng)?jiān)僮?cè)，到獲得藥品再注冊(cè)批件后，是否意味著藥品再注冊(cè)批件與原藥品注冊(cè)批件具有同等效益，如不是，說(shuō)明原藥品注冊(cè)批件還具有證明意義，所以此問(wèn)題便無(wú)意義；其二，藥品批準(zhǔn)文號(hào)所有者依據(jù)是新藥證書(shū)還是注冊(cè)批件，事實(shí)上新藥證書(shū)與藥品注冊(cè)批件的持有者也有不一致的情況；其三，藥品再注冊(cè)是否僅是針對(duì)生產(chǎn)企業(yè)的再評(píng)估，藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有的憑證仍為原藥品注冊(cè)批件，直至相關(guān)企業(yè)間產(chǎn)生變更協(xié)議，藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有的憑證轉(zhuǎn)變?yōu)樵?cè)批件及企業(yè)間的變更協(xié)議共同證明。

3.2 關(guān)于注射劑滅菌工藝驗(yàn)證資料的問(wèn)題

注射劑在申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)，需要提交滅菌工藝驗(yàn)證。而注射劑按工藝大致可分為最終滅菌工藝生產(chǎn)及無(wú)菌工藝生產(chǎn)兩類(lèi)。如粉針劑等由于主要成分熱不穩(wěn)定等多種原因，不宜采用最終滅菌，一般都采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)。無(wú)菌工藝生產(chǎn)雖然與最終滅菌的工藝不同，但同樣需要提供滅菌工藝驗(yàn)證資料，在實(shí)際工作中，有很多企業(yè)在申請(qǐng)無(wú)菌工藝生產(chǎn)的品種的再注冊(cè)時(shí)，認(rèn)為無(wú)菌工藝生產(chǎn)的品種無(wú)滅菌工藝，不用提供滅菌工藝驗(yàn)證相關(guān)資料，這說(shuō)明這類(lèi)企業(yè)的相關(guān)工作人員專(zhuān)業(yè)知識(shí)欠缺。

采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的小容量注射劑和凍干粉針劑的工藝驗(yàn)證包括設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)、培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證、除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證；無(wú)菌分裝粉針劑的工藝驗(yàn)證主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。在申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)，需準(zhǔn)備以上資料[4]。

3.3 省、市局抽樣不合格的品種

3.3.1 情況說(shuō)明 依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》相關(guān)規(guī)定，企業(yè)在申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)，應(yīng)提供五年內(nèi)生產(chǎn)、銷(xiāo)售、抽驗(yàn)情況總結(jié)，對(duì)產(chǎn)品不合格情況應(yīng)當(dāng)作出說(shuō)明。

在這項(xiàng)工作中，出現(xiàn)不合格情況大部分為產(chǎn)品檢查項(xiàng)目的某個(gè)或某幾個(gè)檢查項(xiàng)不合格，其中也有因?yàn)闃悠繁４娌划?dāng)或小概率事件的發(fā)生而影響該產(chǎn)品某次抽樣的結(jié)果，例如注射劑的澄明度這一項(xiàng)，就很容易因?yàn)闃悠繁４娌划?dāng)而使檢驗(yàn)結(jié)果為不合格。這時(shí)抽驗(yàn)單位會(huì)出具一份產(chǎn)品不合格的檢驗(yàn)報(bào)告。

當(dāng)發(fā)現(xiàn)并改正了某些致使結(jié)果改變的因素后，再對(duì)上述情況的品種進(jìn)行抽樣，由于產(chǎn)品本身質(zhì)量確實(shí)不存在相應(yīng)的問(wèn)題，所以檢驗(yàn)結(jié)果為合格。這時(shí)抽驗(yàn)單位還應(yīng)出具相應(yīng)的情況說(shuō)明或證明。

3.3.2 分析 目前，企業(yè)信用行為還沒(méi)有普遍發(fā)生，而上述問(wèn)題的發(fā)生很有可能是企業(yè)為了單方面的經(jīng)濟(jì)利益的欺騙行為。

這種欺騙行為的發(fā)生有兩個(gè)比較重要的因素。首先，如果產(chǎn)品抽樣不合格，會(huì)直接影響到企業(yè)的經(jīng)濟(jì)利益，在利益的驅(qū)使下，企業(yè)有可能會(huì)利用不法手段“挽回”利益。第二，就是出具證明的監(jiān)管部門(mén)責(zé)任劃分的問(wèn)題。再次抽驗(yàn)合格后，出具的證明上，無(wú)直接的負(fù)責(zé)人，當(dāng)不合格產(chǎn)品流向市場(chǎng)，日后出現(xiàn)安全問(wèn)題，就不容易追究責(zé)任，因此，存在較大的安全隱患。

3.4 原藥品注冊(cè)批件要求在恢復(fù)生產(chǎn)前進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查和首批檢驗(yàn)

原藥品注冊(cè)批件要求在恢復(fù)生產(chǎn)前進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查和首批檢驗(yàn)，現(xiàn)場(chǎng)核查通過(guò)及首批檢驗(yàn)合格后才能恢復(fù)生產(chǎn)。生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)?jiān)僮?cè)時(shí)，如藥品已恢復(fù)生產(chǎn)，就應(yīng)提供由省局完成現(xiàn)場(chǎng)核查和首批檢驗(yàn)工作后出具的“通知書(shū)”，證明恢復(fù)生產(chǎn)前現(xiàn)場(chǎng)核查通過(guò)及首批檢驗(yàn)合格均合格，該品種才能進(jìn)行再注冊(cè)。

出現(xiàn)無(wú)此證明的情況，通常原因主要有以下幾個(gè)。第一，因?yàn)槠髽I(yè)相關(guān)工作人員對(duì)藥品注冊(cè)程序不了解；第二，是企業(yè)職工流動(dòng)性大，且沒(méi)有做好工作交接，導(dǎo)致重要文件丟失；第三，藥品注冊(cè)人員應(yīng)具有基本的業(yè)務(wù)能力，當(dāng)前無(wú)相關(guān)的專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，只能靠企業(yè)自己培養(yǎng)，以致出現(xiàn)較多問(wèn)題。

本文通過(guò)申報(bào)資料審查過(guò)程中遇到的問(wèn)題結(jié)合藥品再注冊(cè)相關(guān)法律法規(guī)及相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析探討。再注冊(cè)資料審核過(guò)程中的資料一般以間接依據(jù)為主，即企業(yè)提供的包括產(chǎn)品的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、處方及工藝、不良反應(yīng)、生產(chǎn)情況等申報(bào)資料，那么就要靠藥監(jiān)部門(mén)人員的審核來(lái)把關(guān)[5]。同時(shí)，企業(yè)相關(guān)工作人員的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)水平和監(jiān)管部門(mén)的責(zé)任劃分問(wèn)題，都會(huì)對(duì)再注冊(cè)工作有直接的影響。所以再注冊(cè)工作需要多方面的協(xié)同合作。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知(國(guó)食藥監(jiān)注[2009]387號(hào))[S].2009.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令28號(hào))[S].2007.

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)表以及填表說(shuō)明征求意見(jiàn)的通知.(食藥監(jiān)注函152號(hào))[S].2007.

[4] 李錚,田曉娟,周宏,等.化藥及生化藥注射劑再注冊(cè)審查要求與注意事項(xiàng)[J].首都醫(yī)藥,2011,01(下)4-5.

[5] 劉金霞.藥品再注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)分析及思考[J].中國(guó)藥物警戒,2012,9(7):418.

（責(zé)任編輯：蔣淼）

Analysis of the problems existed in drug re-registration

LI Li1, KUANG Ji-lin1, ZHU Li-ping1, GAO Tian2//(1.Chengdu university of Traditional Chinese Medicine, Chengdu Sichuan 610041, 2. Affliated Hospital of Chengdu university of Traditional Chinese Medicin , Chengdu Sichuan 610041)

Objective:To promote the re-registration of drugs successfully, and continue to improve it for better development of its function in drug administration.Method:The existed problems in re-registration of chemical drugs in the frst half of 2013 were summarized and analyzed with the guidance of the China Food and Drug Administration issued relevant laws and regulations and the relevant literature.Result:Re-registration of drugs need the efforts from registration commissioner and drug regulatory department.

Drug re-registration; problems

R 951

A

1674-926X(2014)04-011-03

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075 ；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072

李莉（1989-），女，碩士研究生，主要從事中藥理論與應(yīng)用研究Tel:18200338986 Email:304709021@qq.com

高天(1963-)，女，主任藥師，主要從事中藥安全性研究Tel:18980769037 Email:tiangao@hotmail.com

2013-10-22