陳姍姍，陳江楠，孫艷爭，夏兆飛

（中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 海淀100193）

犬的認(rèn)知障礙綜合征（cognitive dysfunction symptom，CDS）是指犬隨著年齡增大，在一段時(shí)間（18～24月齡或更長）內(nèi)，發(fā)生記憶、學(xué)習(xí)、感覺、意識等認(rèn)知能力下降[1-2]，主要表現(xiàn)為迷失方向，與主人互動(dòng)減少和睡眠規(guī)律改變等，這會對犬及其主人的生活造成不利影響。本文簡略介紹了犬的CDS研究進(jìn)展，并重點(diǎn)論述治療的有關(guān)內(nèi)容。

1 流行病學(xué)

有關(guān)該病的發(fā)病率，各個(gè)調(diào)查的結(jié)果不太一致。目前，犬CDS公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因素是年齡，Nielson等人[3]在美國的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，28%的11～12歲犬至少有一項(xiàng)認(rèn)知障礙的癥狀，68%的15～16歲犬至少有一項(xiàng)認(rèn)知障礙的癥狀。有機(jī)構(gòu)針對7歲以上犬的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，75%的犬至少有一種認(rèn)知障礙癥狀，但僅有12%的主人會向獸醫(yī)師報(bào)告行為問題，可見人們對該病缺乏認(rèn)識[4]。同時(shí)，由于診斷的困難，其發(fā)病率還可能更高。一項(xiàng)樣本主要來自澳大利亞的調(diào)查估計(jì)CDS發(fā)病率為14.2%，但是獸醫(yī)師的臨床診斷率僅為1.9%[5]。

2 癥狀

CDS主要引起犬行為改變，表現(xiàn)在5個(gè)方面，包括社交行為改變，室內(nèi)如廁習(xí)慣改變，迷失方向，睡醒周期改變，以及活動(dòng)量的變化[4]。于是，就有了“DISHA”這一縮寫，“D”代表“迷失方向（disorienta?tion）”；“I”代表“社交行為（social interaction）”；“S”代表“睡醒周期（sleep-weak cycle）”；“H”代表“室內(nèi)如廁（house-soiling）”；“A”代表“活動(dòng)量（activity）”[6]。它可用于鑒定寵物衰老后，與認(rèn)知障礙有關(guān)的行為改變。但是，“DISHA”并不涵蓋認(rèn)知障礙的所有癥狀，其他癥狀還包括對外界刺激敏感性增強(qiáng)，過度鳴叫，分離焦慮，學(xué)習(xí)能力和任務(wù)完成能力下降等。

3 發(fā)病機(jī)制

由于犬CDS與阿爾海默茨氏綜合征（Alzheim?er′s disease，AD）病人的神經(jīng)病變十分相似，所以犬的CDS是研究人AD的良好模型。這些病變與認(rèn)知能力的衰退聯(lián)系密切，但是具體發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.1 病理變化 CDS患犬頭部形態(tài)學(xué)變化包括腦體積變?。ù竽X和基底神經(jīng)節(jié)的萎縮），腦室體積增大，血管周隙增大。犬的腦前葉早在8歲就可能發(fā)生萎縮[4]。神經(jīng)病理學(xué)方面最特征的變化包括神經(jīng)元缺失，腦膜鈣化增厚，彌散性斑塊（plaque）形成，以及β-淀粉樣蛋白沉積（β-amyloid，Aβ）[2，7]。其中，β-淀粉樣蛋白沉積是最早出現(xiàn)的神經(jīng)病變，是犬大腦衰老的標(biāo)記。犬的大腦灰質(zhì)從8歲開始就出現(xiàn)淀粉樣沉積，最先開始于前額皮質(zhì)，之后逐漸分布到頂葉和嗅內(nèi)區(qū)，最后到枕葉[4]。這些區(qū)域的Aβ斑塊可能是導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞病變的原因，并導(dǎo)致犬認(rèn)知能力逐漸下降，且其嚴(yán)重程度與認(rèn)知障礙程度呈正比。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為[8]，神經(jīng)元細(xì)胞膜上的淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）主要通過兩種途徑降解，即α分泌酶途徑和β分泌酶途徑。前一途徑不會生成淀粉樣蛋白，后一途徑經(jīng)β、γ分泌酶依次切割生成β-淀粉樣肽，并逐漸聚集，是斑塊的主要成分。Aβ具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損，突觸退化，神經(jīng)元減少，神經(jīng)遞質(zhì)耗竭等。

3.2 氧化損傷 有許多研究發(fā)現(xiàn)，老年動(dòng)物的認(rèn)知障礙與大腦的氧化損傷之間有密切聯(lián)系。細(xì)胞內(nèi)90%以上的活性氧是在線粒體產(chǎn)能過程中生成的，而隨著線粒體的衰老，其產(chǎn)能效率下降，同時(shí)生成更多的氧化產(chǎn)物，而清除氧化產(chǎn)物的機(jī)制又受到衰老、疾病等因素的破壞，使得氧化產(chǎn)物過度累積，從而對核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)產(chǎn)生有害作用。腦組織由于需氧量大，脂質(zhì)含量高，修復(fù)能力有限，故特別容易受到氧化應(yīng)激的損傷；此外，氧化損傷也會促進(jìn)APP生成Aβ，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙和死亡。

4 診斷

對犬CDS的診斷主要包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、問卷篩查。由于目前并沒有特異性的診斷方法，所以對該病的診斷需要通過詳盡的問診和檢查，排除其他所有可能引起現(xiàn)有行為問題的疾病后，對照認(rèn)知障礙的有關(guān)癥狀，才可診斷為該病。正是由于這一過程的繁瑣，人們也在不斷探索犬CDS的診斷方法。

在許多調(diào)查中[1，4，9-11]，學(xué)者們利用問卷對犬認(rèn)知障礙進(jìn)行篩查。但是，這種問卷評估完全依賴主人的意識，難免有所偏差。而在實(shí)驗(yàn)室中，可利用專業(yè)設(shè)備進(jìn)行行為試驗(yàn)以評估犬的認(rèn)知能力，如地標(biāo)識別試驗(yàn)、異物識別試驗(yàn)、空間記憶試驗(yàn)等。也有學(xué)者改善曾用于評估大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力的試驗(yàn)應(yīng)用于犬[12]，這一試驗(yàn)不需專業(yè)設(shè)備，便于獸醫(yī)師和主人自評。然而，這些行為試驗(yàn)所需時(shí)間較長，尤其是較為復(fù)雜的試驗(yàn)。

另外，應(yīng)用核磁共振成像（MRI）技術(shù)可直接觀察大腦的可疑病變[9]；腦脊液（CSF）分析可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)性的指標(biāo)[9]。

5 治療

首先應(yīng)該治療任何潛在疾病，例如腎衰等老年犬常見病。其次，雖然許多老年病是無法治愈的，但是我們可以通過各種手段減緩疾病的發(fā)展，或者控制臨床癥狀的惡化。尤其對于犬CDS，應(yīng)結(jié)合環(huán)境、行為、藥物和營養(yǎng)，從多方面加以控制。

5.1 環(huán)境與行為調(diào)整 不良的環(huán)境或環(huán)境的突然變化，會引起行為問題甚至加重行為問題。例如日常規(guī)律突然改變，出現(xiàn)新的家庭成員（嬰兒或?qū)櫸铮?、搬家等，都會對犬產(chǎn)生刺激。此外，主人的態(tài)度對寵物的影響非常大。當(dāng)犬出現(xiàn)行為問題，比如室內(nèi)隨地便溺后，主人的打罵反而會讓犬感到更緊張，加重其行為問題。因此，主人應(yīng)該積極改善不良環(huán)境，為犬備好溫暖舒適的生活空間，保持穩(wěn)定的日常規(guī)律，細(xì)心耐心地照顧并引導(dǎo)，或者在專業(yè)訓(xùn)犬師的指導(dǎo)下進(jìn)行行為調(diào)整。

有許多研究都表明，通過訓(xùn)練、玩耍、鍛煉等方式豐富犬的日常生活，不斷地給予大腦新的刺激，有助于維持犬的認(rèn)知能力。而且，充足的活動(dòng)也有助于重建正常的睡醒周期。有一項(xiàng)針對飲食和環(huán)境刺激對老年犬認(rèn)知能力影響的研究發(fā)現(xiàn)，在2年的試驗(yàn)周期之后，對照組犬（既無營養(yǎng)控制也無環(huán)境刺激）認(rèn)知能力顯著降低，進(jìn)行營養(yǎng)控制的犬或給予環(huán)境刺激的犬在行為試驗(yàn)中表現(xiàn)較好，而同時(shí)進(jìn)行營養(yǎng)控制和環(huán)境刺激的犬表現(xiàn)最好[13]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[14]，進(jìn)行營養(yǎng)控制，或者結(jié)合營養(yǎng)和環(huán)境刺激，都能減少大腦中可溶性Aβ的量，而僅僅給予環(huán)境刺激，對Aβ的分布并無顯著影響。這些研究都表明，多方面的治療手段對緩解老齡犬神經(jīng)病變，改善認(rèn)知能力有很重要的意義。

5.2 藥物治療 目前，北美僅批準(zhǔn)了一種用于治療犬CDS的藥物，即“司來吉蘭（seligiline）”。它是一種單胺氧化酶B（MAOB）抑制劑，能提高腦中2-苯乙胺的濃度，增強(qiáng)多巴胺和兒茶酚胺的功能，可能還有抗氧化的作用，80%以上的犬在服用一個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn)，但癥狀嚴(yán)重患犬效果不明顯，并且不能阻止疾病繼續(xù)發(fā)展。同時(shí)應(yīng)該注意，司來吉蘭不能與麻醉藥、抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑同用。

表1 已注冊的3種用于治療犬認(rèn)知障礙綜合征的藥物用量[2]

歐洲一些國家批準(zhǔn)了兩種用于治療犬CDS的藥物，即“丙戊茶堿（propentofylline）”和“麥角溴煙酯（nicergoline）”。前者為黃嘌呤衍生物，能在提高大腦氧氣供應(yīng)的同時(shí)不增加葡萄糖的需求，同時(shí)能抑制血小板聚集和血栓形成，抑制炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，減少氧自由基的生成。后者為麥角靈衍生物，可作為α1、α2受體激動(dòng)藥，提高腦部血流量，保護(hù)神經(jīng)元，抑制血小板聚集，清除氧自由基，提高食欲等。

另外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)Aβ斑塊與認(rèn)知能力的損害密切相關(guān)之后，人們就猜想也許阻止Aβ的生成和清除Aβ斑塊是徹底治療Aβ的方法，于是就開始研發(fā)相關(guān)疫苗。例如，有研究對試驗(yàn)犬和家養(yǎng)犬進(jìn)行免疫療法，2個(gè)月后，受治療犬的認(rèn)知能力顯著并穩(wěn)定提升[9]。但也有為期2年的免疫治療無明顯效果[15]。犬CDS疫苗的研發(fā)尚未成熟。

5.3 營養(yǎng)控制 老年犬由于各器官功能衰退，對藥物的吸收、轉(zhuǎn)化、代謝能力均下降，所以，相比于傳統(tǒng)的藥物治療，營養(yǎng)控制是更加安全的方法。主要應(yīng)用抗氧化劑減輕氧化損傷，以及其他一些物質(zhì)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能。

5.3.1 抗氧化劑和線粒體輔因子 目前，抗氧化劑在各種老年犬糧和CDS處方糧中得到廣泛應(yīng)用。來源于食物的抗氧化物有維生素E、維生素C、微量元素、黃酮類、類胡蘿卜素類等，它們能減少氧化產(chǎn)物的生成，提高機(jī)體清除氧化產(chǎn)物的能力，以降低氧化產(chǎn)物對腦組織的損傷。相比于單獨(dú)使用一種抗氧化劑，各種抗氧化劑的混合物效果更好。有研究在食物中添加維生素E、蔬菜、水果后，能延緩由于衰老導(dǎo)致的認(rèn)知能力下降[13]。又有研究添加抗氧化劑的日糧使顱頂部和內(nèi)嗅皮質(zhì)的Aβ減少，但前額部無變化[4]。這種食物可能會提高α-分泌酶的活性，促使APP正常降解而不產(chǎn)生Aβ，表明含抗氧化劑的食物能夠預(yù)防并減少Aβ沉積，但不能使已存在的消失（前額部無變化），所以更應(yīng)盡早進(jìn)行飲食干預(yù)。

L-肉毒堿和α-硫辛酸是線粒體輔因子，它們能抑制線粒體衰老的生物標(biāo)記，提高線粒體功能，減少氧化產(chǎn)物的生成。L-肉毒堿參與脂肪在線粒體內(nèi)的代謝。α-硫辛酸參與氧化還原反應(yīng)，能提高谷胱甘肽的濃度，且具有很強(qiáng)的抗氧化作用。有研究參考人的類似試驗(yàn)和劑量，給老年犬的食物中添加乙酰-L-肉毒堿和α-硫辛酸粉末2個(gè)月后，在地標(biāo)識別試驗(yàn)中的表現(xiàn)顯著改善[16]。另一項(xiàng)研究在食物中同時(shí)添加抗氧化劑和線粒體輔因子后，進(jìn)行異物識別試驗(yàn)，青年犬試驗(yàn)組和對照組無顯著差別，老年犬試驗(yàn)組顯著優(yōu)于對照組[17]。

表2 對認(rèn)知障礙患犬主要營養(yǎng)物質(zhì)的推薦量 （干糧）[4]

5.3.2 中鏈脂肪酸（medium-chain triglycerides，MCT）

CDS患犬的腦組織中，葡萄糖代謝顯著降低，原先僅有輕微臨床癥狀的老年犬，在出現(xiàn)明顯認(rèn)知障礙癥狀之前，就發(fā)生大腦葡萄糖代謝下降[18]。酮體是腦組織可利用的另一種能量物質(zhì)。但是在正常情況下，機(jī)體只會在缺乏可利用的糖原時(shí)才會動(dòng)用儲存的脂肪來供能，所以，為了產(chǎn)生更多的酮體供腦組織利用，就必須限制日糧中碳水化合物和蛋白質(zhì)的含量，這么做是存在一定風(fēng)險(xiǎn)的。而MCT與長鏈脂肪酸（long-chain fatty acids，LCFA）的代謝途徑不同，它直接由門靜脈進(jìn)入肝臟，并且直接氧化產(chǎn)能而不儲存，所以不需要限制日糧中碳水化合物和蛋白質(zhì)的含量。另外，它的代謝速率快，能迅速地生成酮體。但是，因?yàn)楸匦柚舅峋鶠長CFA，所以不能用MCT完全替代LCFA。一項(xiàng)研究在對照組日糧的基礎(chǔ)上調(diào)整試驗(yàn)組日糧，使其含有5.5%MCT，飼喂老年犬240 d，犬在3項(xiàng)認(rèn)知試驗(yàn)中的表現(xiàn)均明顯提升，期間血酮濃度升高且在安全范圍內(nèi)[19]。

5.3.3 磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS） PS是腦組織漿膜的主要成分，占腦組織總磷脂的10%～20%。它對于神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在對胞膜的影響[7]。由于Aβ會沉積于胞膜上，PS則有助于維護(hù)細(xì)胞膜流動(dòng)性，維持細(xì)胞膜的完整性，這是神經(jīng)細(xì)胞能正常發(fā)揮功能的先決條件。同時(shí)它還具有促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用。PS最早是從犢牛腦組織中獲得的，但是這種方式有潛在的致病風(fēng)險(xiǎn)，而且提取量較低，故現(xiàn)在均用豆類或葵花籽油生產(chǎn)合成PS。目前市場上已有多種相關(guān)商品，有的產(chǎn)品還同時(shí)含有抗氧化劑、線粒體輔因子和Ω-3脂肪酸。利用某種產(chǎn)品作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑的試驗(yàn)中，老年犬的社交問題和室內(nèi)如廁問題均有明顯改善[20]。

5.3.4 支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA）曾有研究表明，運(yùn)動(dòng)員在運(yùn)動(dòng)前或運(yùn)動(dòng)期間服用含BCAA的飲料，可提高其在復(fù)雜的認(rèn)知測試中的表現(xiàn)。于是有學(xué)者將這種飲料（纈氨酸40%、亮氨酸35%、異亮氨酸25%）應(yīng)用于老年犬后，使其在運(yùn)動(dòng)中的認(rèn)知能力得到改善[21]。

6 總結(jié)

隨著寵物生活質(zhì)量的提高和醫(yī)療水平的發(fā)展，其壽命也在不斷增長，越來越多的寵物犬進(jìn)入老年期，面臨認(rèn)知障礙綜合征的機(jī)率則越來越大。盡管目前對這一疾病的研究尚未透徹，診斷與治療手段也有限，但我們應(yīng)該利用現(xiàn)有條件從多方面積極控制疾病，秉持細(xì)心與耐心，照顧好寵物犬生命的最后階段。

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