抗腫瘤藥Refametinib

MEK 1/2抑制劑；refametinib；腫瘤；聯(lián)合治療

Ras/Raf/MEK/ERK信號通路是一條可被廣泛激活的有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，它能將細胞外信號傳遞入細胞核內，引起細胞內特異蛋白表達水平的變化，從而影響細胞增殖、分化或凋亡（見圖1）。該信號通路也是腫瘤治療的新靶點。Refametinib（1，化合物代號：RDEA-119，BAY-86-9766；CAS：923032-37-5）是一種口服有效的小分子非競爭性MEK激酶抑制劑，與MEK1/2有極高的親和性，且具有理想的治療指數(shù)，其以單藥和聯(lián)用的方式用于結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、黑素瘤以及肝細胞腫瘤異種移植模型的治療，均獲得了顯著的效果。本品起初由Ardea Biosciences公司研發(fā)，現(xiàn)已授權給拜耳繼續(xù)開發(fā)。

圖1 Ras/Raf/MEK/ERK信號通路示意圖Figure 1 Schematic diagram of Ras/Raf/MEK/ERK pathway

1 藥理學研究

研究表明，refametinib能以非ATP競爭性的方式抑制MEK活性，對MEK1和MEK2的IC50分別為19和47 nmol·L-1。在腫瘤模型動物體內進行的研究證實，本品對腫瘤生長具有顯著抑制作用。在人惡性黑素瘤A-375的小鼠腫瘤異種移植模型中，以每天經口給藥1次的方案進行了14天的refametinib給藥，結果顯示，25和50 mg·kg-1·d-1劑量下的腫瘤生長抑制率（TGI）分別為54%和68%。在上述實驗中，觀察到5～8只動物完全緩解（CR）或部分緩解（PR），6只動物為無腫瘤生存者（TFS）。通過A-375腫瘤異種移植模型還發(fā)現(xiàn)，refametinib的抗腫瘤作用具有給藥方案依賴性：refametinib以100 mg·kg-1劑量每隔1天給藥的有效性，低于25或50 mg·kg-1每天給藥；此外，每天2次的給藥方案，比每天1次給藥方案更為有效。這些觀察與藥物最小濃度（Cmin）具有相關性，提示連續(xù)給藥方案可使refametinib誘導的腫瘤生長抑制達到最大化。值得一提的是，refametinib主要是誘導細胞周期暫停，而不是通過誘導凋亡來抑制A-375細胞增殖。

Refametinib在人結腸腺癌COLO 205異種移植模型中，產生了相似的抗腫瘤活性。在25和50 mg·kg-1劑量下每天給藥1次，受試動物獲得較高的TGI。研究中也觀察到腫瘤緩解：在以25 mg·kg-1劑量給藥的9只動物中，共有7只獲得PR、2只獲得CR，2只為TFS，在50 mg·kg-1劑量組中觀察到9只獲得PR。隨后給荷有COLO 205細胞的動物給予refametinib，以每天給藥1次的方案連續(xù)14天，以評估在2.5～25 mg·kg-1劑量范圍的ED50。在這些異種移植模型試驗中，本品抑制腫瘤生長的ED50為2.5～10 mg·kg-1，該劑量下的TGI為43%～53%。此外，在分別荷有人皮膚鱗癌A-431和人結腸腺癌HT-29細胞（這2種細胞分別因EGFR過表達和攜有BRAF V600E突變而存在ERK途徑的異常激活）的模型動物中，refametinib也表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制作用，且未見明顯的體重減輕或胃腸道毒性反應。

研究人員通過考察不同的鼠類組織，包括大腦、肺、外周骨髓單核細胞（PBMC）、血漿以及腫瘤中的ERK磷酸化情況，分析了refametinib介導的MEK抑制，并將其與第一代MEK抑制劑PD-325901進行了比較。結果顯示，refametinib抑制MEK的EC50為42 μg·L-1（73 nmol·L-1）。與之相比，PD-325901的EC50為641 μg·L-1。Refametinib未能抑制大腦樣本中ERK的磷酸化。事實上，已證實refametinib的MEK抑制活性具有組織特異性，主要是針對腫瘤組織，對肺的ERK磷酸化只有輕微抑制，而在大腦中未發(fā)生抑制。數(shù)學模型表明，需要refametinib血漿濃度高于3000 μg·L-1才能對大腦中的ERK磷酸化產生50%的抑制。肺和血漿中的refametinib濃度是相似的，預期在大腦中的濃度要低得多。與之相反，PD-325901給藥后在大腦、肺和血漿中的檢出濃度是相等的。這些數(shù)據(jù)表明，refametinib的中樞神經系統(tǒng)（CNS）毒性將顯著低于PD-325901及其他一代MEK抑制劑。

2 藥動學研究

研究人員對小鼠單次經口給予refametinib 25 mg·kg-1，并在24 h內評估其藥動學特性。結果顯示，本品最大血藥濃度達峰時間（tmax）為2 h，最大血清濃度（Cmax）為9.85 mg·L-1，該tmax與其他MEK抑制劑（如AZD-6244和PD-0325901）是一致的。第12和第24 h的Cmin分別為1.37和0.03 mg·L-1。本品在小鼠模型中經口給藥的半衰期（t1/2）為2.6 h，AUC0-24h為55 mg·h·L-1。按12.5 mg·kg-1劑量每天給藥2次，產生的總血清Cmax約為5 mg·L-1，第12和24 h的Cmin值為1.2 mg·L-1。

研究人員通過一項關于refametinib的多中心、劑量擴大的Ⅰ期臨床試驗，對69名晚期癌癥患者中的57名患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)單次或多次劑量達100 mg·d-1時，以及劑量范圍為20～100 mg·d-1時，Cmax和AUC0-24h值以線性方式隨著劑量增大而升高。所有患者多次給藥后，總體蓄積是適度的[Cmax的中位蓄積比為：1.4 μg·L-1（范圍為0.4～3.8 μg·L-1）；AUC0-24h為：1.6 μg·L-1（范圍為0.9～2.5 μg·L-1）]。然而，refametinib的t1/2較長，在第1天給藥后約為10～20 h，與其他MEK抑制劑相比有顯著延長——AZD-6244和PD-325901的t1/2分別為8.3和7.8 h。

目前已經完成了一項有關refametinib的Ⅰ期劑量遞增試驗。結果顯示，平均終末t1/2約為12 h。在2～100 mg劑量范圍內，每天給藥1次，Cmax和AUC0-24h值呈接近劑量比例性的增加。每天1次連續(xù)給藥在大多數(shù)劑量水平都會導致中度的refametinib蓄積，包括最大耐受劑量50 mg（bid），在該組觀察到蓄積約為2倍。Refametinib在第22和35天時的AUC大致相當，提示連續(xù)給藥在2周內即可以達到穩(wěn)態(tài)條件。

3 安全性

Refametinib總體上耐受良好，不良事件（AE）特點與其他MEK抑制劑是相似的。最常見的與藥物有關的不良事件是皮膚毒性，表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹。一般而言，皮疹為1或2級；然而在4%的患者中觀察到更嚴重的皮疹。與之相比，16%的AZD-6244使用者發(fā)生了3～4級的皮疹。接受refametinib給藥的患者發(fā)生了胃腸道毒性反應，主要表現(xiàn)為腹瀉。采用洛哌丁胺治療控制良好。疲勞是觀察到的另一種常見毒性，有25%的患者發(fā)生，停藥后該現(xiàn)象可逆轉。未見血液學毒性。與之相比，AZD-6244和PD-0325901都導致了血液學毒性。其中，PD-0325901使用者表現(xiàn)出幾例4級血液學不良事件，包括淋巴細胞減少（4.8%）、中性粒細胞減少（3.2%）以及貧血（1.6%）。

一項劑量遞增的Ⅰ期臨床研究顯示，在低于Ⅱ期推薦劑量（100 mg）的劑量下，很少發(fā)生神經毒性。神經毒性均為1級，且主要為做夢異常。所有3級CNS不良事件都是在高于100 mg劑量下發(fā)生的。有7名（10%）可評價的患者發(fā)生了眼科毒性，包括可逆的脈絡膜視網(wǎng)膜病以及視網(wǎng)膜血管阻塞。與之相比，其他第二代MEK抑制劑，諸如trametinib，證實在15%的患者中發(fā)生了與治療有關的眼科毒性，包括中心性漿液性視網(wǎng)膜病以及視網(wǎng)膜血管阻塞。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，推薦的Ⅱ期劑量確定為100 mg（qd）或50 mg（bid）。

4 臨床研究

一項關于refametinib的多中心、劑量遞增Ⅰ期臨床試驗最近已經完成招募。這項研究確定了Ⅱ期研究的推薦劑量為100 mg，每天給藥1次；或50 mg，每天給藥2次。

一項在亞洲進行的Ⅱ期研究對refametinib與sorafenib聯(lián)用于未經治療的Child-Pugh A肝細胞癌患者的療效進行了評價?；颊咧?8%具有肝硬化，93%感染了乙型或丙型肝炎。這項研究的疾病控制率為43%，有3名（5%）患者獲得了確定的PR。與治療有關的主要不良事件為皮疹和腹瀉，分別在60%和59%的患者中發(fā)生。

此外，一項Ⅰ/Ⅱ期研究對refametinib與吉西他濱聯(lián)用一線治療局部晚期或轉移性胰腺癌患者的效果進行了評價。這項研究的Ⅰ期部分的初步數(shù)據(jù)證實，給藥方案，即吉西他濱每周給藥1000 mg·m-2，共3周（每4周為1個療程），refametinib 30 mg，每天給藥2次，是安全的。最常見的與治療有關的不良反應是1和2級痤瘡樣皮疹。與治療有關的3和4級主要不良反應是中性粒細胞減少，17例患者中有6例發(fā)生（35%）?？偟膩碚f，這個聯(lián)用方案是可以耐受的，這項研究的Ⅱ期部分目前正在招募患者，其將接受refametinib 50 mg，每天給藥2次的方案。

上述研究證明，refametinib可以安全地與細胞毒性化療以及分子學靶向藥物聯(lián)用。這些臨床試驗的有效性仍待確定。遺憾的是，這些研究都沒有報告藥效動力學的生物標記物分析。

本文來源：Drugs of the Future, 2013, 38 (1): 19-26

編譯：杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司 巫鳳娟；中國藥科大學 楊臻崢

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