王慧媛 田德薔 陳曉紅 趙志剛 于麗麗

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京100050；2.北京郵電大學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京100876

載脂蛋白E與阿爾茨海默病相關(guān)性的臨床研究進(jìn)展

王慧媛1田德薔1陳曉紅1趙志剛1于麗麗2▲

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京100050；2.北京郵電大學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京100876

諸多證據(jù)表明載脂蛋白E（ApoE）對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積有重要影響，ApoE被認(rèn)為是AD的病理性伴侶蛋白，備受神經(jīng)精神疾病研究領(lǐng)域的關(guān)注。其中ApoEε4為AD的主要易感基因，而ApoEε2可能有保護(hù)作用，但至今大多限于描述性研究，而分析性研究包括發(fā)病危險(xiǎn)因素和干預(yù)性研究很少，且其分子機(jī)制及疾病的漸進(jìn)過程仍未完全明確，有待于進(jìn)一步探索。本文歸納總結(jié)近年ApoE與AD相關(guān)的臨床研究，進(jìn)一步明確二者在分子機(jī)制和試驗(yàn)結(jié)果中的聯(lián)系，闡明ApoE將為AD的預(yù)防和治療帶來新的契機(jī)。面對(duì)社會(huì)人口老齡化的到來，如何預(yù)防及治療AD將成為當(dāng)務(wù)之急。

載脂蛋白E；載脂蛋白Eε4/ε2；阿爾茨海默??；β-淀粉樣蛋白；治療靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E（ApoE）與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，且具有基因特異性，ApoEε4對(duì)AD的作用主要通過影響β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生和清除，對(duì)突觸可塑性產(chǎn)生副作用，引起神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎癥等連鎖反應(yīng)。深入了解ApoE對(duì)Aβ代謝影響機(jī)制將有助于更好地探索AD的發(fā)病機(jī)制和治療方法，ApoE也將成為治療AD的新靶點(diǎn)。

1 阿爾茨海默病

AD是一種老年人癡呆最常見的原因，與認(rèn)知下降有關(guān)的進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病。組織病理學(xué)特點(diǎn)[1]是突觸減少、腦萎縮、不溶性聚集性Aβ和tau蛋白的累積。臨床特點(diǎn)是漸進(jìn)性認(rèn)知障礙（包括：辨別力、方向受損）、記憶缺失、性格改變、精神行為紊亂、語言能力受損[2]。這種神經(jīng)退行性疾病影響了全世界4000萬人，一項(xiàng)對(duì)中國1990～2010年AD的大型流行病學(xué)調(diào)查[3]，發(fā)現(xiàn)1990、2000、2010年AD患病人數(shù)分別為193萬、371萬和569萬，AD年患病率為6.25/1000人。根據(jù)美國一項(xiàng)最新（2013年）2010～2050年AD發(fā)病情況大型調(diào)查[4]，2010年美國≥65歲的AD患者470萬人，其中65～74歲70萬人，75～84歲230萬人，≥85歲180萬人，預(yù)計(jì)到2050年美國AD總數(shù)可達(dá)1380萬人，其中≥85歲的有700萬人，呼吁若不采取有效預(yù)防性措施，未來40年美國AD患者將激增。

AD主要生物化學(xué)信號(hào)是沉積于細(xì)胞外的Aβ斑塊和大腦皮質(zhì)下區(qū)域細(xì)胞內(nèi)類似于老年斑的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（intracellular neurofibrillary tangles，NFTs）。AD分為早發(fā)型（家族型，占1%）和遲發(fā)型（散發(fā)型，占99%），而二者均與ApoE有關(guān)。早發(fā)型AD常于30～60歲起病，與編碼早老素-1（presenilines-1，PS1）、早老素-2（PS2）和淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的常染色體顯性基因突變相關(guān)。線粒體能量代謝受損決定了AD病例的特點(diǎn)，通過上調(diào)細(xì)胞氧化磷酸化活性使線粒體新陳代謝調(diào)節(jié)失常、啟動(dòng)AD級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這種新陳代謝改變的模式稱為瓦爾堡倒轉(zhuǎn)效應(yīng)，這個(gè)假設(shè)作為產(chǎn)生能量去維持受損神經(jīng)細(xì)胞的重要代償機(jī)制，即淀粉蛋白假說[5]——AD散發(fā)形式的基因起源和神經(jīng)元中心模型的起源，提出AD作為一種新陳代謝疾病的觀點(diǎn)，這將是一種從根本上診斷和治療AD策略的新方法。

2 ApoE分布、多態(tài)性、生理功能

ApoE分子量為34 kDa，由299個(gè)氨基酸殘基組成，包括N端和C端兩個(gè)片段，中間有單鏈氨基酸片段連接：其中N-末端主要與受體結(jié)合相關(guān)，而C-末端具有結(jié)合脂質(zhì)的功能。ApoE可在多個(gè)器官中合成，其中肝臟合成最多，其次是腦，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成和分泌的ApoE在血液中占75%。腦中的ApoE主要由星形細(xì)胞產(chǎn)生，其次來源于小膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元細(xì)胞在特定條件下也可產(chǎn)生少量ApoE。人類ApoE基因在脂類代謝過程中起重要作用，含3個(gè)等位基因異構(gòu)體（ε2/ε3/ε4）分別編碼的3個(gè)亞型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，產(chǎn)生6種表型：純合子ε2/2，ε3/3，ε4/4，雜合子ε2/3，ε2/4，ε3/4。ε2/ε3/ε4在世界范圍的基因頻率分別為8.4%、77.9%和13.7%，一般ε3頻率分布最高，故認(rèn)為ε3為野生型，ε2和ε4為變異型。ε3具有神經(jīng)保護(hù)作用，而ε2和ε4則是某些疾病的易感因素。

ε4等位基因頻率在AD患者中戲劇性的由13.7%增加到了40.0%，是AD的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，它通過參與各種細(xì)胞和分子的通路誘導(dǎo)神經(jīng)病變，在腦血管系統(tǒng)中產(chǎn)生直接毒性作用，并導(dǎo)致第二級(jí)神經(jīng)元功能紊亂和變性，且在腦中積累神經(jīng)毒性物質(zhì)，如AD中的Aβ。Chang等[6]為尋找疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物影響，檢驗(yàn)了ApoE基因結(jié)構(gòu)性能，鑒定出一種在ε2/ε3/ε4等位基因攜帶的ApoE3'外顯子的元素，并展示這個(gè)外顯子是嵌入到一個(gè)輪廓清晰的CpG島（CGI）的井里，這就是人類大腦尸檢高甲基化的原因。這個(gè)ApoECGI調(diào)節(jié)了ApoE亞型的定位、DNA甲基化和ε2/ε3/ε4專一的等位基因種類的表達(dá)，揭示了ApoE3'外顯子CGI的新作用機(jī)制。由ApoECGI所驅(qū)動(dòng)的ApoE基因座，不僅涉及蛋白質(zhì)異形體，還包括表觀遺傳學(xué)控制的轉(zhuǎn)錄程序。

ApoE生物活性的發(fā)揮以及將脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)的過程中均需受體參與，目前發(fā)現(xiàn)的ApoE受體均是低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）家族中的成員，LDLR和低密度脂蛋白相關(guān)受體1（low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1）是ApoE在腦內(nèi)的主要受體。ApoE通過LDLR、LRP1介導(dǎo)脂類轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、修復(fù)和再生，高膽固醇導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、管腔狹窄、腦細(xì)胞血氧供應(yīng)減少，且TC直接干擾APP代謝，促進(jìn)Aβ沉積。

3 ApoE與Aβ

Aβ是含39～43個(gè)氨基酸殘基的異質(zhì)多肽，為APP裂解后的產(chǎn)物，是老年斑（AD特征病變之一）的主要成分。ApoE在腦中以膽固醇和脂質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的方式調(diào)節(jié)突觸的重塑及細(xì)胞間物質(zhì)交換，并且ApoE對(duì)Aβ的聚集和清除有調(diào)節(jié)作用，其不同亞型對(duì)腦中脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)存在差異，這可能是ε4基因增加輕度認(rèn)知障礙（MCI）與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。

ApoE對(duì)Aβ的重要影響表現(xiàn)在它可決定Aβ何時(shí)從無毒單體分子轉(zhuǎn)為分子量大、有毒性的低聚物或形成原纖維。在Aβ的生成過程中，由于水解酶酶切位點(diǎn)的不同可產(chǎn)生多種不同長(zhǎng)度的Aβ，主要包括Aβ40和Aβ42兩種分子。生理?xiàng)l件下Aβ主要以可溶形式（如Aβ寡聚體）存在于血漿和腦脊液（CSF）等體液中，低濃度不表現(xiàn)神經(jīng)毒性；病理狀態(tài)下Aβ通過高度β折疊形成不溶性纖維沉積發(fā)揮神經(jīng)毒性。Aβ40是淀粉樣腦血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）中沉積于動(dòng)脈壁的淀粉樣物質(zhì)的主要形式，而Aβ42是腦組織中老年斑的主要成分，其比率將決定Aβ是沉積在腦實(shí)質(zhì)還是脈管系統(tǒng)，認(rèn)為Aβ42/40增加是導(dǎo)致AD發(fā)病的真正原因之一。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)老年斑、血管淀粉樣沉淀以及神經(jīng)纖維纏結(jié)中均含有ApoE。ApoE依賴于Aβ的腦血管作用，通過ApoE4使受損的Aβ從腦內(nèi)清除到外周循環(huán)系統(tǒng)；ApoE獨(dú)立于Aβ的腦血管作用，特別是ApoE激活了腦血管周細(xì)胞的促炎親環(huán)蛋白-A介導(dǎo)的通路，最近已經(jīng)表明可導(dǎo)致腦血管完整性的損失和血腦屏障（BBB）的崩潰引起神經(jīng)元損傷[7]。

Holtzman等[8]認(rèn)為ApoE4能促進(jìn)可溶的Aβ形成沉淀，在體外ApoE可能通過下列三種途徑來影響Aβ：第一，ApoE4結(jié)合脂蛋白在細(xì)胞外促進(jìn)Aβ結(jié)合在細(xì)胞膜脂筏上導(dǎo)致沉積。第二，通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞的ApoE4與細(xì)胞內(nèi)的APP或Aβ結(jié)合，促進(jìn)它們沉積，同時(shí)促進(jìn)它們結(jié)合到脂筏上。第三，ApoE4在細(xì)胞外與Aβ相互作用，導(dǎo)致Aβ的清除。ApoEε4可以促進(jìn)Aβ在腦內(nèi)聚集，并形成大塊狀顆粒，造成血管壁損害，ApoE4的很多作用加速誘導(dǎo)Aβ聚集是AD最有可能的機(jī)制，ApoE4基因攜帶者更易產(chǎn)生腦髓鞘、腦形態(tài)和認(rèn)知功能的改變[9]。

在以前假定的AD神經(jīng)炎癥機(jī)制中，腫瘤壞死因子-a（TNF-α）信號(hào)系統(tǒng)起中心作用，TNF-α轉(zhuǎn)化酶（TACE）不僅裂解了前TNF-α還有TNF受體（TNFRs），Zhang等[10]在檢測(cè)AD患者TNF受體信號(hào)蛋白質(zhì)、Aβ和ApoE的研究中，發(fā)現(xiàn)TACE的活性和可溶性TNF受體水平（soluble TNF receptors，sTNFRs）在AD患者和輕度遺忘認(rèn)知障礙（amnesticmild cognitive impairment，aMCI）患者中顯著升高，并且AD患者血漿中TACE活性、sTNFRs與Aβ40水平呈正相關(guān)，與Aβ42/Aβ40的比值呈負(fù)相關(guān)。至少復(fù)制了一個(gè)ApoE4等位基因的患者與那些無ApoE4等位基因的患者相比，有較高的TACE和sTNFR血漿水平。這些數(shù)據(jù)和結(jié)論揭示了這些生物標(biāo)志物可以在無癡呆的對(duì)照組和血管性癡呆（VD）的患者中，識(shí)別AD患者并展現(xiàn)很高的敏感性和特異性。

ApoEε4等位基因是與散發(fā)型AD強(qiáng)相關(guān)的基因風(fēng)險(xiǎn)因素，而ApoEε2等位基因相反有保護(hù)作用，但ApoE的風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)機(jī)制仍然不清楚。Eloise等[11]使用了轉(zhuǎn)基因技術(shù)將皮質(zhì)淀粉樣斑塊導(dǎo)入人類ApoE病毒表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，使用多光子成像、體內(nèi)微量滲透和尸檢數(shù)組的X線斷層技術(shù)監(jiān)測(cè)Aβ，研究人類ApoE介導(dǎo)的AD老鼠模型中Aβ相關(guān)神經(jīng)毒性動(dòng)力學(xué)變化，觀察到人類ApoE4增加了組織液中Aβ低聚物的濃度且加重斑塊沉積，而相反的作用出現(xiàn)在暴露于人類ApoE2的小鼠中，說明可以通過表達(dá)ApoE4或減弱ApoE2使外周斑塊突觸丟失和神經(jīng)突營養(yǎng)障礙。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了人類ApoE亞型在Aβ沉積、清除，尤其是Aβ介導(dǎo)的突觸毒性中的不同作用，提出ApoE基因風(fēng)險(xiǎn)是通過Aβ介導(dǎo)且AD治療方法應(yīng)針對(duì)減少ApoE4或增加ApoE2[11-12]。

4 ApoEε4基因分析與AD

ApoE是一種主要的膽固醇載體，幫助大腦中脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和損傷修復(fù)[13]，ApoE亞型有調(diào)節(jié)腦內(nèi)Aβ聚集和清除，參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、糖代謝、神經(jīng)元發(fā)信號(hào)、神經(jīng)炎癥、線粒體功能的作用，攜帶ε4等位基因與ε3個(gè)體相比增加AD風(fēng)險(xiǎn)，而ε2則降低風(fēng)險(xiǎn)。ApoE蛋白涉及許多大腦退行性改變過程[8]，但很難證實(shí)ApoE基因型在AD病理機(jī)制啟動(dòng)和形成中的特殊作用；另一個(gè)挑戰(zhàn)是ApoE基因型是否參與神經(jīng)退行性變的維持和修復(fù)的全過程[1]。有證據(jù)支持ApoE在腦中廣泛作用，特別是ApoE影響大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)、神經(jīng)變性的病理生理易損性[14]，Hee等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4增加了AD認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)，且與ApoE4有關(guān)Aβ出現(xiàn)在沒有皮質(zhì)下腦血管疾病的患者中。Daniel等[16]研究指出低水平ApoEε2等位基因面積百分比可反應(yīng)低Aβ總數(shù)，且ApoEε2攜帶者降低了AD風(fēng)險(xiǎn)。

特殊的基因與復(fù)雜疾病的特征一般弱相關(guān)，但ApoE與AD卻例外[17]。在最近的全基因組研究中，ApoE、磷脂酰肌醇捆綁網(wǎng)格組裝蛋白和凝聚素已被報(bào)導(dǎo)作為AD候選基因，在這些候選基因中ε4攜帶者對(duì)AD的敏感性是非ε4攜帶者的3倍[18]，且顯著加快轉(zhuǎn)變成AD[19]。一項(xiàng)Meta分析中表明ε2等位基因攜帶者沒有AD風(fēng)險(xiǎn)、ε4增加AD風(fēng)險(xiǎn)且與PD額顳葉退化有關(guān)[20]，一項(xiàng)對(duì)287個(gè)社區(qū)大型前瞻性隊(duì)列研究[21]也得出相同結(jié)論。Christopher等[22]發(fā)現(xiàn)AD海馬體積與ApoE等位基因存在劑量依賴性，每個(gè)ε4等位基因?qū)е潞ｑR體積損失約4%，ε2等位基因與無ε2等位基因正常對(duì)照相比海馬體積增加約20%且對(duì)海馬體積有溫和保護(hù)作用。Karin等[23]的研究數(shù)據(jù)支持ApoEε4基因型增加AD患者大腦血栓形成和/或纖維蛋白溶解。Ivar等[24]的證據(jù)指出ε4降低抵抗腦部神經(jīng)變性，ApoE是一個(gè)能夠發(fā)動(dòng)神經(jīng)退行性變導(dǎo)致AD的機(jī)制。

Nagata等[25]在日本AD患者的研究中，ε4攜帶者神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試總分顯著低于非攜帶者，且與非ε4攜帶者疾病持續(xù)時(shí)間顯著不同，說明ApoE可顯著影響AD記憶功能。Katherine等[26]對(duì)1436名受試者進(jìn)行長(zhǎng)期（1991～2009年）研究，發(fā)現(xiàn)ApoEε4基因攜帶者中發(fā)現(xiàn)存在巨大認(rèn)知力和記憶力下滑[26-27]，并建議ApoEε4基因攜帶者早期治療可減小以后認(rèn)知受損。但María等[28]發(fā)現(xiàn)AD患者的微精神測(cè)試與ApoE基因型無關(guān)。

5 ApoEε4基因分析在AD臨床診斷中的應(yīng)用

近年采用與ApoE基因相關(guān)的診斷方法如核磁（MRI）、腦電圖（EEG）、正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（positron emission tomography，PET）、質(zhì)譜分析法、CSF等，顯示可有助于提高AD診斷。ApoE-4等位基因與整個(gè)生命跨度中腦內(nèi)形態(tài)和特殊區(qū)域的功能相關(guān)[29]，Markus等[30]的研究進(jìn)一步說明了隨著AD患者病理狀態(tài)、大腦內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)和海馬半球的不對(duì)稱性，使用高分辨率核磁（MRI）和大腦皮質(zhì)演變技術(shù)，觀察到與所有受試者右側(cè)半球相比，ApoE-4 AD患者左側(cè)大腦半球有一個(gè)薄的內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)，ApoE4等位基因在內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)的厚度調(diào)節(jié)了半球的不對(duì)稱性。健忘癥個(gè)體海馬萎縮圖像增加形成AD風(fēng)險(xiǎn)且這個(gè)組有很高的ApoE4基因攜帶者比例，提出與血管疾病相關(guān)的AD更可能攜帶ApoE4基因型。Hanneke等[31]定量評(píng)估了320例AD患者和246名對(duì)照組的靜息狀態(tài)的腦電圖，非ApoEε4攜帶者特別在頂枕區(qū)域有更顯著的慢波腦電活動(dòng)，此研究發(fā)現(xiàn)ApoE兩個(gè)與眾不同的特點(diǎn)：ε4等位基因攜帶者可早期啟動(dòng)AD疾病；指揮大腦活動(dòng)的在突觸發(fā)生和神經(jīng)傳遞方面起重要作用的ApoE基因型，其作用可能是完全獨(dú)立于與膽固醇相關(guān)的ApoE。Frank等[32]等探索了ApoE基因劑量與新陳代謝定影劑的集合指數(shù)（hypometabolic convergence index，HCI）在認(rèn)知正常ε4純合子、雜合子和非攜帶者的關(guān)聯(lián)，結(jié)果HCIs和基因組存在明顯相關(guān)性，提出可使用PET有助于AD臨床前檢測(cè)追蹤。質(zhì)譜分析：超過99%的AD患者屬于散發(fā)型，CSF中Aβ基礎(chǔ)水平、tau總數(shù)和泛素等標(biāo)記，都與AD的組織病理學(xué)印記相關(guān)，Wang等[33]使用質(zhì)譜分析法監(jiān)測(cè)到AD患者的前額葉皮質(zhì)中有ApoE聚集，這種聚集導(dǎo)致的生物結(jié)果可以更好的理解AD的病理學(xué)機(jī)制。ApoEε4基因已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與CSF Aβ水平強(qiáng)相關(guān)，且ApoEε4早于Aβ沉降的啟動(dòng)[34]。Ramesh等[35]研究發(fā)現(xiàn)AD是ApoEε4純合子等位基因的患者與雜合型相比，在CSF中增加了ApoEε4，但AD患者整體ApoE水平?jīng)]有改變，所以CSF ApoE濃度沒有顯著不同，說明CSF ApoE的測(cè)量對(duì)于AD還不能提供任何診斷優(yōu)勢(shì)。Khalid等[36]研究了老年患者（幻覺、運(yùn)動(dòng)功能減退、偏執(zhí)、僵化、震顫）癥狀對(duì)于AD與患病率在CSF中標(biāo)志潛在的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值，通過分析196例AD和伴路易小體（Lewy body）AD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有震顫是明顯在AD亞組中有不同，提出各種癥狀對(duì)于識(shí)別各種AD亞組研發(fā)治療藥物起支持作用。

6 小結(jié)

AD的發(fā)病基礎(chǔ)潛在影響未來的治療，尤其在AD輕度認(rèn)知障礙階段的基因修飾療法將成為可能，因此早期、甚至疾病癥狀出現(xiàn)之前診斷是明智的。目前的ApoEε4基因案例做代表的基因決定AD模型已經(jīng)越來越清晰，希望會(huì)打開通向AD早期預(yù)防治療的大門。

[1]Philip BV，Joseph MC，David MH.Roles of apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders[J].Lancet Neurol，2011，10（3）：241-252.

[2]Daniela G，Elio S.Progress in Alzheimer's disease research in the last year[J].JNeurol，2013，260（7）：1936-1941.

[3]Chan KY，Wang W，Wu JJ，et al.Epidemiology of Alzheimer's disease and other forms of dementia in China，1990–2010：a systematic review and analysis[J].Lancet，2013，381（9882）：2016-2023.

[4]Hebert LE，Weuve J，Scherr PA，etal.Alzheimer disease in the United States（2010-2050）estimated using the 2010 census[J].Neurology，2013，80（19）：1778-1783.

[5]Lloyd AD，Jane D.Alzheimer's as ametabolic disease[J].Biogerontology，2013，14（6）：641-649.

[6]Chang EY，Eiron C，Jessica F，et al.Epigenetic signature and enhancer activity of the human ApoE gene[J].Human Molecular Genetics，2013，22（24）：5036-5047.

[7]Berislav VZ.Cerebrovascular effects of apolipoprotein E：implications for Alzheimer disease[J].JAMA Neurol，2013，70（4）：440-444.

[8]Holtzman DM，Herz J，Bu G.Apolipoprotein E and Apolipoprotein E receptors：normal biology and roles in Alzheimer disease[J].ColdSpring Harb PerspectMed，2012，2（3）：a006312.

[9]Bartzokis G.Alzheimer's disease as homeostatic responses to age-relatedmyelin breakdown[J].Neurobiol Aging，2011，32（8）：1341-1371.

[10]Zhang JB，Jia JP，Qin W，et al.Combination of plasma tumor necrosis factor receptors signaling proteins，beta-amyloid and apolipoprotein E for the detection of Alzheimer's disease[J].Neuroscience Letters，2013，541：99-104.

[11]Eloise H，Jonathan D，Alysson DR，et al.Gene transfer of human apoe isoforms results in differential modulation of amyloid deposition and neurotoxicity in mouse brain[J].Science Translational Medicine，2013，5（212）：161.

[12]Alexis K，Christophe M，Karim E，et al.Impact of the apolipoprotein E polymorphism，age and sex on neurogenesis in mice：pathophysiological relevance for Alzheimer's disease?[J].Brain Research，2014，1542：32-40.

[13]Liu CC，Takahisa K，Xu HX，et al.Apolipoprotein E and Alzheimer disease：risk，mechanisms，and Therapy[J].Nat Rev Neurol，2013，9（2）：106-118.

[14]Wolf AB，Caselli RJ，Reiman EM，et al.ApoE and neuroenergetics：an emerging paradigm in Alzheimer's disease[J].Neurobiology of Aging，2013，34（4）：1007-1017.

[15]Hee JK，Byoung SY，Cindy WY，et al.Effects of ApoEε4 on brain amyloid，lacunar infarcts，and white matter lesions：a study among patients with subcortical vascular cognitive impairment[J].Neurobiology of Aging，2013，34（11）：2482-2487.

[16]Daniel JB，Maria MC，John LR，et al.Neocorticalβ-amyloid area is associated with dementia and ApoE in the oldest-old[J]. Alzheimer's and Dementia，2013，9（6）：699-705.

[17]Genin E，Hannequin D，Wallon D，et al.ApoE and Alzheimer disease：amajor gene with semi-dominant inheritance[J].Mol Psychiatry，2011，16（9）：903-907.

[18]Harold D，Abraham R，Hollingworth P，et al.Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease[J].NatGenet，2009，41（10）：1088-1093.

[19]Haakon BN.Currentand emerging therapies for Alzheimer's disease[J]. Clinical Therapeutics，2013，35（10）：1480-1489.

[20]Elisa R，Alessandro V，F(xiàn)lora G，et al.Apolipoprotein E polymorphisms in frontotemporal lobar degeneration：a meta-analysis[J]. Alzheimer's&Dementia，2013，9（6）：706-713.

[21]Paul R，Balakrishnan N，Eileen H.Apolipoprotein Eε4 is superior to apolipoprotein Eε2 in predicting cognitive scoresover 30months[J]. Clinical Interventions in Aging，2013，8：1461-1465.

[22]Christopher AH，Kingshuk RC，Pudugramam MD，et al.Dissecting the gene dose-effects of the ApoE e4 and e2 alleles on hippocampal volumes in aging and Alzheimer's disease[J].PLoS One，2013，8（2）：e54483.

[23]Karin H，Sidney S，Erin HN.The ApoE e4/e4 genotype potentiates vascular fibrin（ogen）deposition in amyloid-laden vessels in the brains of Alzheimer's disease patients[J].Journal of Cerebral Blood Flow&Metabolism，2013，33（8）：1251-1258.

[24]Ivar R，Thomas E，Lars TW.ApoE-related biomarker profiles in non-pathological aging and early phases of Alzheimer's disease[J]. Neuroscience and Biobehavioral Reviews，2013，37（8）：1322-1335.

[25]Nagata T，Shinagawa S，Kuerban B，et al.Age-related association between apolipoprotein Eε4 and cognitive function in Japanese patients with Alzheimer's disease[J].Dement Geriatr Cogn Disord Extra，2013，3（1）：66-73.

[26]Katherine JB，Alexa B，Lisa DW，et al.ApoE genotypemodifies the relationship between midlife vascular risk factors and later cognitive decline[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2013，22（8）：1361-1369.

[27]Marcus P，Valgeir T，Linda BH，etal.Substantialeffects ofapolipoprotein Eε4 on memory decline in very old age：longitudinal findings from a population-based sample[J].Neurobiology of Aging，2013，34（12）：2734-2739.

[28]María CP，JoséManuel MM，Manuela C，et al.Plasma rennin-angiotensin system-regulating aminopeptidase activities are modified in early stage Alzheimer's disease and show gender differences but are not related to apolipoprotein E genotype[J].Experimental Gerontology，2013，48（6）：557-564.

[29]Melissa C，Steven DE，Guerry MP.Exploratory study of apolipoprotein Eε4 genotype and risk of alzheimer's disease in Mexican Hispanics[J].JAm Geriatr Soc，2013，61（6）：1038-1040.

[30]Markus D，Alison CB，Maria S，et al.ApoE associated hemispheric asymmetry of entorhinal cortical thickness in aging and Alzheimer's disease[J].Psychiatry Research，2013，214（3）：212-220.

[31]Hanneke W，Cornelis JS，W illem H，et al.Alzheimer's disease patients not carrying the apolipoprotein Eε4 allele show more severe slowing of oscillatory brain activity[J].Neurobiology of Aging，2013，34（9）：2158-2163.

[32]Frank S，Chen KW，Napatkamon A，et al.Association between an Alzheimer’s disease-related index and ApoE e4 gene dose[J].PLoS One，2013，8（6）：e67163.

[33]Wang MY，Illarion VT.Mass spectrometry quantification revealed accumulation of c-terminal fragment of apolipoprotein E in the Alzheimer's frontal cortex[J].PLoSOne，2013，8（4）：e61498.

[34]Vemuri P，Wiste HJ，Weigand SD，et al.Effect of apolipoprotein E on biomarkers of amyloid load and neuronal pathology in Alzheimer disease[J].Ann Neurol，2010，67（3）：308-316.

[35]Ramesh JK，Willayat YW，Anand R，et al.Apolipoprotein E levels in the cerebrospinal fluid of north indian patientswith Alzheimer's disease[J].American Journal of Alzheimer's Disease&Other Dementias，2013，28（3）：258-262.

[36]Khalid I，Michael F，Hilkka S.Clinical symptoms and symptom signatures of Alzheimer's disease subgroups[J].Journal of Alzheimer's Disease，2013，37（3）：475-481.

Clinical research progress of the correlation of Apolipoprotein E and A lzheim er's disease

WANG Huiyuan1TIAN Deqiang1CHEN Xiaohong1ZHAO Zhigang1YU Lili2▲
1.Department of Pharmacy,Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100050,China; 2.Department of Pharmacy,Hospital of Beijing University of Posts and Telecommunications,Beijing 100876,China

There are numerous evidences indicated that ApoE has a significant influence to AD who has Aβdeposition in brain.ApoE is known as a kind of chaperonin with AD pathological,and it is pay close attention to domain of neurological and psychotic disorders.ApoEε4 is a primary susceptibility gene of AD,and ApoEε2 possiblely has protective effect but so farmostly researches are confined to descriptive.Analytic researches include of risk factors in attack and intervention studies are rarely.Themoleculemechanism and the course ofmorbid progressive are still not entirely clear,and need to subject further explore.The text summarizes the clinical researches in ApoE and AD,which further clear the relation of both inmolecularmechanism and test results,and illustrating ApoE will bring about a new moment of prevention and treatment of AD.Facing the arrival of aging of population society,how to prevent and treatment AD will be an urgent affair.

ApoE;ApoEε4/ε2;AD;Aβ;Therapeutic target

R749.16

A

1673-7210（2014）08（b）-0165-04

2014-04-06本文編輯：任念）

王慧媛（1975.8-），女，首都醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)藥理學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生，副主任藥師；研究方向：藥理學(xué)。

▲通訊作者