彭 奇，陳華容

重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校，重慶 401331

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)起病絕大多數(shù)呈慢性或隱匿性，病程遷延，病情起伏，可進(jìn)展為肝硬化，由乙肝病毒感染引起肝臟的反復(fù)炎癥和纖維化是引起肝硬化的主要原因。一旦進(jìn)入肝硬化階段，患者預(yù)后極差，5年病死率約70% ～86%。多項臨床試驗證實，有效的抗病毒治療[1]可明顯延緩肝硬化病情進(jìn)展，改善肝功能，提高生存率，尤其在肝硬化早期階段，多數(shù)患者在及時有效的抗病毒治療后不會進(jìn)展至失代償階段，部分患者甚至可達(dá)到肝組織結(jié)構(gòu)重塑和肝硬化逆轉(zhuǎn)[2]。所以對于乙肝肝硬化患者，抗病毒治療至關(guān)重要。目前我國抗乙肝病毒治療的藥物主要是干擾素及核苷(酸)類似物。干擾素[3]于問世后被廣泛地應(yīng)用于臨床，因療效持久，停藥后復(fù)發(fā)率低，使廣大乙肝患者受益，但副作用較多，耐受性較差，且在乙肝肝硬化患者中應(yīng)答率較低，現(xiàn)臨床已不作為首選，而是選擇口服抗病毒藥物，即核苷(酸)類似物[4]。因作用確切、快速，服用方便、副作用少、安全性高，現(xiàn)已成為抗乙肝病毒治療的首選。目前在我國已上市的4種口服抗病毒藥物中，拉米夫定是一種胞嘧啶核苷類似物[5-6]，主要通過競爭多聚酶的天然底物發(fā)揮作用，能快速有效的抑制HBV的復(fù)制，但長期使用會引起HBV基因聚合酶活性區(qū)發(fā)生YMDD變異[7]。阿德福韋酯是一種無環(huán)嘌呤類核苷類似物[8]，與拉米夫定作用機(jī)制不同，對野生型和拉米夫定耐藥型乙肝病毒均有效，且耐藥發(fā)生率較拉米夫定低[9]。目前臨床上大部分乙肝肝硬化患者采用單藥長期治療或單藥貫序治療，患者治療時間相對較長，在這個過程中，病毒學(xué)應(yīng)答不能達(dá)到理想狀態(tài)，血清學(xué)應(yīng)答率較低，且很可能會出現(xiàn)耐藥[10]，此時再盲目的加用或換用其他藥物，往往導(dǎo)致抗病毒治療失敗，甚至可能出現(xiàn)肝功能迅速惡化或肝衰竭[11]，所以抗病毒治療方案的選擇尤為重要?，F(xiàn)大量臨床研究表明，對乙肝肝硬化患者，給予無交叉耐藥的拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療[12]，不僅可快速有效地抑制 HBV復(fù)制，改善肝功能，還可預(yù)防耐藥的發(fā)生，提高長期抗病毒療效。

1 初始聯(lián)合抗病毒治療方案的提出

隨著抗乙肝病毒治療人群的大量增加，Keeffe等[13]在2007年發(fā)表Roadmap提出了優(yōu)化聯(lián)合抗病毒治療的思想，同時關(guān)于肝硬化患者初始聯(lián)合抗病毒治療的研究也越來越多。AASLD 2007指南中指出:失代償肝硬化患者，初始治療時可選用拉米夫定或阿德福韋酯，但推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用以減少耐藥風(fēng)險和快速抑制病毒。EASL 2009指南中指出:對于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋。慢性乙肝防治指南2010中指出:對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療。

2 初始聯(lián)合抗病毒治療的理論基礎(chǔ)

在抗病毒治療過程中，乙肝病毒為了適應(yīng)生存會最大限度的制造自己大量的變異序列，這些序列中包含潛在的有用變異體，對抗病毒藥物具有抵抗力。所以抗病毒治療會選擇出具有生存優(yōu)勢的病毒株，影響抗病毒藥物的作用，逐漸形成耐藥。2008年EASL會議摘要提出了在HBV初治患者中，預(yù)存耐藥基因可以被敏感的線性探針檢測到。Han等[14]也證實預(yù)存耐藥基因確實存在于乙肝患者體內(nèi)。即在抗病毒治療前，HBV可以存在單個或兩個已證實的耐藥變異位點，3個以上的耐藥位點突變則多需在治療過程中加以選擇，這即可解釋大多數(shù)單藥治療和單藥貫序治療失敗的原因，也為起始聯(lián)合治療方案提供理論依據(jù)。2008年EASL會議摘要也通過對146例乙肝初始患者進(jìn)行原發(fā)耐藥變異位點篩查，證實阿德福韋酯無或罕見原發(fā)耐藥變異位點，同時它與拉米夫定是2種無交叉耐藥的抗病毒藥物，分別作用病毒DNA聚合酶的不同位點，兩藥聯(lián)用抑制不同病毒亞群，對HBV野生株和YMDD變異株同樣敏感，不會選擇放大耐藥株，提高了耐藥基因屏障，故聯(lián)合治療可實現(xiàn)長期抗病毒應(yīng)答[15]。

3 初始聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯在乙肝肝硬化治療中的臨床應(yīng)用

乙肝肝硬化治療過程中，大部分患者采取單藥長期治療或單藥貫序治療，使耐藥率不斷增加，抗病毒療效下降，而有關(guān)初始聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯治療乙肝肝硬化的臨床研究越來越多。Mo等[16]進(jìn)行了一項研究，觀察拉米夫定單藥治療及初始聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化1年的療效和可能的腎功能異常。將36例無核苷類似物治療史的乙型肝炎肝硬化失代償期患者隨機(jī)分為兩組，對照組18例給予拉米夫定100 mg/d單藥抗病毒，觀察組18例給予拉米夫定100 mg/d+阿德福韋酯10 mg/d，同時均給予常規(guī)護(hù)肝及對癥、支持治療，療程1年。觀察治療前后肝功能、Child-Pugh評分、血清肌酐變化、病毒學(xué)應(yīng)答率和病毒學(xué)反彈發(fā)生率。結(jié)果顯示治療結(jié)束時，自身對照顯示肝功能改善、Child-Pugh評分下降、HBV DNA水平顯著下降，觀察組療效優(yōu)于對照組(P＜0.01)、病 毒 學(xué) 應(yīng) 答 率 高 于 對 照 組 (88.89% vs 66.67%，P＜0.05)。觀察組無病毒學(xué)反彈發(fā)生，對照組3例(16.67%)發(fā)生病毒學(xué)反彈，HBV P區(qū)基因測序均系rtM204V變異。而兩組患者均無血肌酐增高。Jia等[17]也做了相關(guān)研究，讓60例失代償期乙型肝炎肝硬化患者接受初始聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療，為初始聯(lián)合組;55例接受拉米夫定單藥抗病毒治療，且每1～3個月檢測患者肝功能、腎功能、甲胎蛋白、乙型肝炎病毒標(biāo)志物、血清HBV DNA、凝血酶原時間PT、肝臟的超聲或CT檢查，分別在治療12個月和24個月時比較療效。得出結(jié)論初始聯(lián)合拉米夫定與阿德社韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者較拉米夫定單藥治療更能明顯抑制HBV復(fù)制，改善肝功能各項指標(biāo)，降低病死率，值得臨床應(yīng)用。而劉本付等[18]將阿德福韋酯單藥及聯(lián)合拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效進(jìn)行了觀察。61例失代償期肝硬化患者在一般治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組31例，給予阿德福韋酯10 mg/d聯(lián)合拉米夫定100 mg/d口服;對照組30例，給予阿德福韋酯10 mg/d口服，均治療12個月。治療前后觀察血清總膽紅素、血清乙型肝炎病毒HBV DNA水平、肝功能Child-Pugh評分以及變化。結(jié)果顯示治療組與對照組 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為87.09%、60.0%，治療組明顯優(yōu)于對照組;肝功能Child-Pugh評分分別為(6.8 ±1.4)分、(7.5 ±1.6)分，治療組明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。由此得出結(jié)論阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效優(yōu)于單獨使用阿德福韋酯治療，且不易產(chǎn)生耐藥性，患者能長期穩(wěn)定病情。

霍麗亞[19]進(jìn)行了一項隨機(jī)對照研究，比較兩種藥物初始聯(lián)合使用與各自單獨使用治療乙肝肝硬化的療效。將92例失代償期乙型肝炎肝硬化患者在綜合護(hù)肝及對癥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合治療組30例給予拉米夫定100 mg/d和阿德福韋酯10 mg/d口服;拉米夫定組28例給予拉米夫定100 mg/d口服;34例給予阿德福韋酯10 mg/d口服。在治療前和治療6個月時觀察肝功能及血清HBV DNA水平的變化。結(jié)果聯(lián)合治療組、拉米夫定組和阿德福韋酯組的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為80%、53.6%和41.2%，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于單藥治療組(P＜0.05);肝功能Child-Pugh評分分別為(7.0 ±1.1)分、(7.7 ±1.2)分和(7.8 ±1.3)分，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于單藥治療組(P＜0.05)。葉志典等[20]也作了同樣的研究，將116例乙型肝炎肝硬化失代償期患者隨機(jī)分為3組，拉米夫定組36例，給予拉米夫定100 mg/d;阿德福韋酯組38例，給予阿德福韋酯10 mg/d;拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組42例，給予拉米夫定100 mg/d+阿德福韋酯10 mg/d，療程均為24個月。觀察并記錄3組患者的肝腎功能、凝血酶原時間活動度PTA、HBV DNA定量、HBV血清標(biāo)志物、肝功能Child-Pugh評分變化及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果顯示拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化相比單用拉米夫定或阿德福韋酯，可提高患者HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率，降低抗病毒治療的耐藥性。

為進(jìn)一步比較該種聯(lián)合治療方案與單用強(qiáng)效抗病毒藥物的療效，林占洲等[21]進(jìn)行了一項研究。21例乙型肝炎肝硬化患者使用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，單藥治療組29例患者使用恩替卡韋治療，進(jìn)行基線情況及抗病毒48周時療效的分析。結(jié)果治療48周時HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、肝功能Child-Pugh評分均較治療前好轉(zhuǎn)，但兩組之間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。宋偉泉等[22]則對拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化2年療效進(jìn)行了比較，并將120例失代償期乙肝肝硬化患者作為研究對象。60例接受拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯初始抗病毒治療，60例接受恩替卡韋單藥抗病毒治療。每1～3個月檢測患者肝功能、腎功能、甲胎蛋白、HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA、凝血酶原時間PT、肝臟超聲波或CT。發(fā)現(xiàn)拉米夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合治療或恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者均能明顯抑制HBV復(fù)制，改善肝功能，降低病死率，且耐藥變異率低;聯(lián)合治療組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在24個月時高于單藥治療組。

還有研究[23]將該種初始聯(lián)合治療方案與優(yōu)化治療方案進(jìn)行了比較。把30例HBeAg陽性乙肝肝硬化失代償期患者作為研究對象，分為初始聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯治療組和變異后聯(lián)合治療組，療程均為48周。結(jié)果初始聯(lián)合治療組與變異后聯(lián)合治療組患者ALT與TBIL在治療4、12、24與48周均較基線明顯好轉(zhuǎn)(P ＜0.05)，治療4、12周后，兩組均無 HBV DNA轉(zhuǎn)陰的患者，治療24周后，分別有4例(40%)初始聯(lián)合治療組與4例(20%)變異后聯(lián)合治療組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療48周后，初始聯(lián)合治療組與變異后聯(lián)合治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為90%(9/10)與40%(8/20)，HbeAg/抗 HBe血清轉(zhuǎn)換率分別為60%(6/10)、20%(4/20)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。初始聯(lián)合冶療組患者 Child-Pugh評分在48周時，優(yōu)于變異后聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。并得出結(jié)論初始聯(lián)合拉米夫定與阿德福韋酯治療在改善乙型肝炎肝硬化失代償期患者臨床狀況及抗病毒方面均明顯優(yōu)于變異后聯(lián)合治療。

初始聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯治療乙肝肝硬化已逐漸得到認(rèn)同，多項臨床研究已證實這兩種無交叉耐藥的抗病毒藥物聯(lián)合使用在療效上較兩者單獨用藥更好。但現(xiàn)階段這兩種藥物初始聯(lián)合與恩替卡韋單藥在乙肝肝硬化治療中的臨床研究相對較少。2012年APASL會議推薦恩替卡韋為一線抗病毒藥物，而對于乙肝肝硬化患者，既往可能使用過拉米夫定抗病毒治療，使用恩替卡韋有很高的耐藥風(fēng)險，還需更多、更大樣本量的臨床研究對兩種治療方案進(jìn)行比較。同時也要考慮到聯(lián)合用藥會使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重、依從性下降、不良反應(yīng)增加、可能發(fā)生多重耐藥等問題，應(yīng)根據(jù)患者的個體情況，選擇更有效、更合理的治療方案，保證長期抗病毒療效，預(yù)防耐藥的發(fā)生。所以目前還需要更多的臨床研究來證實初始聯(lián)合拉米夫定和阿德福韋酯在乙肝肝硬化治療中的應(yīng)用價值，比較與其他治療方案的優(yōu)越性與不足，選擇更適合的治療方案，讓更多肝硬化患者受益。

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