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面對新診斷2型糖尿病患者，如何進行胰島素強化治療

【編者按】早在2009年，美國臨床內分泌醫(yī)師學會(AACE)所發(fā)表的2型糖尿病血糖控制指南中就明確提到，新診斷的2型糖尿病患者經(jīng)過短期生活方式干預后，糖化血紅蛋白(HbAlc)水平仍＞9%時，可以直接起始胰島素治療。中華醫(yī)學會糖尿病學分會在《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》中也提到，新診斷的2型糖尿病伴有明顯高血糖時，可以短期使用胰島素治療，在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調整治療方案。但對于這部分患者，具體該如何起始胰島素治療？胰島素停用后下一步的治療方案如何選擇？臨床醫(yī)生可以從《新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療專家共識》中獲取更具體的信息。

如果您面對這樣一位患者——男性，48歲，4個月前無明顯誘因出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，因近三個月體重減輕了5kg來就醫(yī)。門診查空腹血糖13.6mmol/L，糖化血紅蛋白10.2%。您準備給予怎樣的降糖治療呢？

□ 生活方式干預

□ 生活方式干預+二甲雙胍

□ 生活方式干預+胰島素

這是一個關于新診斷2型糖尿病且血糖很高的病例的降糖治療選擇問題。近年來，我國新診斷2型糖尿病患者的發(fā)病率顯著增加。1999-2005年，哈爾濱地區(qū)新發(fā)2型糖尿病的發(fā)生率以每年12%的速度增長；2007年上海地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，每年糖尿病新發(fā)病率遠超過美國同期水平。雖然目前我國尚缺乏歷年的糖尿病發(fā)病率數(shù)據(jù)，但參考美國近年來新診斷患者的發(fā)病率，推算出的中國每年新發(fā)病例數(shù)在680～740萬。而最新的覆蓋全國的HbAlc篩查網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國新診斷2型糖尿病患者HbAlc超過9%的患者比例達28.8%。由此可見，我國新發(fā)2型糖尿病人群存在兩大臨床特點—數(shù)量巨大和診斷時血糖水平較高。

短期胰島素強化治療的可行性

近年來，有關新診斷2型糖尿病患者采用短期胰島素強化治療獲益的臨床證據(jù)越來越多。其實，早在1997年，就有研究發(fā)現(xiàn)，對新診斷的2型糖尿病患者進行短期胰島素強化治療（為期兩周的胰島素泵治療）后，病情緩解率達到70%（即不需要藥物治療，單純通過醫(yī)學營養(yǎng)治療和運動療法使血糖維持在正常水平)。此后來自加拿大和中國的多個臨床研究證實，短期胰島素強化治療對新診斷的2型糖尿病患者具有獨特的優(yōu)勢，特別是對胰島細胞功能的恢復和改善具有積極作用。例如，加拿大的一項研究選擇的是對新診斷2型糖尿病患者采用2～3周的每天多次胰島素注射(MDI)治療，治療后及隨訪1年時患者口服葡萄糖耐量試驗中胰島素曲線下面積均明顯改善。一項采用胰島素泵治療的研究顯示，短期強化治療后12及24個月的糖尿病緩解率分別為47.1%和42.3%，且病情緩解組的穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)明顯升高。不過，這些臨床研究為觀察性研究(循證醫(yī)學證據(jù)級別C級)，僅提示我們2型糖尿病早期短期胰島素強化治療可能會誘導病情緩解。

優(yōu)于口服降糖藥強化

2008年，翁建平教授等開展的一項多中心、隨機、對照試驗發(fā)現(xiàn)，短期強化治療具有良好的臨床療效，與口服降糖藥組相比，胰島素組血糖1年緩解率更高—胰島素泵組為51.1%，MDI組為44.9%，口服降糖藥組為26.7%。此外，胰島素第一時相分泌在胰島素治療組得到顯著改善。這項研究進一步證明了短期胰島素強化治療可改善患者的胰島β細胞功能，并使部分新診斷2型糖尿病患者病情緩解(循證醫(yī)學證據(jù)級別B級)。

誘導長期的血糖緩解

2013年的一項薈萃分析證明，短期胰島素強化治療可誘導部分新診斷2型糖尿病患者較長期的血糖緩解，并改善2型糖尿病的主要病理生理機制，體現(xiàn)為HOMA-β及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的明顯改善(循證醫(yī)學證據(jù)級別A級)。

具有較好患者依從性

另外的2項研究則顯示，對新診斷2型糖尿病患者給予短期胰島素強化治療后，患者的治療滿意度及生活質量評分都遠高于治療前，這說明患者能夠很好地接受短期胰島素強化治療這種治療方式。

長期應用仍有待研究

2012年發(fā)表的甘精胰島素初始干預轉歸研究(ORIGIN)關注了早期長期使用胰島素是否會帶來遠期心血管獲益。結果發(fā)現(xiàn)，早期基礎胰島素長期治療未能減少糖尿病前期和糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風險。因此，對2型糖尿病患者早期長期應用胰島素的益處尚需更多臨床研究的證據(jù)。

哪些情況可考慮使用

AACE指南認為，對初發(fā)2型糖尿病患者，HbAlc＞9%即可給予胰島素治療。在眾多的短期胰島素強化治療研究中，納入的研究對象空腹血糖均在7mmoL/L以上，而其中大多數(shù)進行了1年或1年以上隨訪的研究證明，對空腹血糖＞11.1mmol/L的患者使用短期胰島素強化治療，可以帶來β細胞功能的改善，部分患者可以達到長期血糖緩解。因此，《新診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療專家共識》（以下簡稱“共識”）推薦，對HbAlc＞9%或空腹血糖＞11.1mmol/L的新診斷2型糖尿病患者使用短期胰島素強化治療。

由此可見，該病例符合短期胰島素強化治療的臨床指征，有望通過該治療獲得長期的血糖緩解。那么具體又該如何操作呢？

如何進行短期胰島素強化治療

盡管很多醫(yī)生已經(jīng)接受對新診斷2型糖尿病患者進行短期胰島素強化治療的理念，并準備進行實踐，但是實際操作起來會覺得不知所措。該選擇哪種胰島素方案？短期治療的療程多少？血糖控制在什么水平才算合適？強化治療后該怎么辦？這些問題可以參考“共識”給出的建議。

治療療程

對于短期治療的療程，已有的研究中多數(shù)研究采用了2～3周的治療療程，少數(shù)研究延長到3個月。結合臨床，“指南”的推薦是在2周至3個月為宜，治療目標是空腹和餐后2小時血糖達標，而不以HbAlc達標作為治療目標。

方案選擇

綜合國內外的多個臨床研究可以看到，盡管目前可以用來進行胰島素強化治療的方案有很多，包括CSII、MDI和預混胰島素每天2或3次方案，但是比較不同胰島素強化方案療效的研究較少。2008年翁建平教授等的研究報道，CSII與MDI相比，在血糖控制及糖尿病緩解率方面沒有明顯差別。2010年韓國發(fā)表的一個回顧性分析顯示，預混胰島素與MDI相比，在血糖控制及糖尿病緩解率方面同樣沒有明顯差別。楊潔教授等對初診2型糖尿病患者進行每天3次門冬胰島素30(諾和銳30)強化治療研究，治療2周后患者的血清胰島素及C肽第一時相分泌明顯增加，HOMA-IR明顯降低。

因此，“共識”認為，在胰島素強化治療方案的選擇方面，CSII、MDI或預混胰島素每天注射2或3次的方案均可以根據(jù)實際情況選擇使用，而胰島素劑量的具體調整方法可參考《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》（見附表1）?！肮沧R”還指出，短期胰島素強化治療新診斷2型糖尿病方案適用于成人2型糖尿病患者。糖尿病患者合并急性并發(fā)癥（如酮癥酸中毒或重度慢性并發(fā)癥）時，其胰島素治療方案和時間需參照相關的指南。

表1 胰島素強化治療劑量調整方法

控制目標

胰島素強化治療的血糖控制目標可遵循《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》的控制目標?？崭寡强刂圃?.9～7.2mmol/L(70～130mg/ d1)，非空腹血糖控制在≤10.0mmol/L(180mg/ d1)。

“共識”還指出，胰島素強化治療時應同時對患者進行醫(yī)學營養(yǎng)治療及運動治療。

后續(xù)治療

大量的臨床研究證實，短期胰島素強化治療可使部分新診斷2型糖尿病患者獲得臨床緩解，緩解期為3～59個月。因此，“共識”推薦：對于短期胰島素強化治療未能誘導緩解的患者，是否繼續(xù)使用胰島素治療或改用其他藥物治療，應由內分泌?？漆t(yī)生根據(jù)患者的具體情況來確定。對治療達標且臨床緩解者，可定期(如3個月)隨訪監(jiān)測；當血糖再次升高，對空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2小時血糖＞10.0mmol/L的患者重新起始藥物治療，用藥選擇參考《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》。

血糖監(jiān)測

在胰島素強化治療過程中，需要密切監(jiān)測血糖。強化治療階段，血糖監(jiān)測需每周至少3天，每天監(jiān)測5～7個時間點的血糖，以指導胰島素劑量和方案的調整。在胰島素強化治療結束后，僅需要醫(yī)學營養(yǎng)治療及運動鍛煉即可以維持血糖水平正常的患者，“共識”推薦在前3個月里每月進行血糖監(jiān)測，觀察空腹血糖和餐后2小時血糖的變化；進而可每3個月進行1次血糖檢測。對于需要口服藥物治療的患者，按照《中國血糖監(jiān)測臨床應用指南（2011年版）》所推薦的方案進行。

患者教育

對進行短期胰島素強化治療的患者，應加強糖尿病的患者教育。有研究顯示，短期胰島素強化治療后，新診斷2型糖尿病患者中緩解組(血糖緩解時間在1年以上者)與非緩解組(血糖緩解時間不足1年者)相比，其治療前和隨訪階段都表現(xiàn)出更積極的態(tài)度，以及更好的自我管理能力。因此，在新診斷2型糖尿病患者接受短期胰島素強化治療前，臨床醫(yī)生和教育護士應該給患者提供詳細充分的糖尿病和胰島素應用方面的知識，以及方案結束后的監(jiān)測和后續(xù)治療方案的指導，以加強患者對疾病的信心和管理能力，以期提高短期胰島素強化治療的效果。

2型糖尿病管理要贏在起跑線

新診斷2型糖尿病患者的起始治療方案與其預后密切相關，短期胰島素強化治療對于部分血糖較高(空腹血糖＞11.1mmol/L)的新診斷2型糖尿病患者有明顯益處。雖然臨床上仍需要更多的研究來了解不同治療方案及療程間是否有差異、影響患者緩解率的因素及如何預測哪些患者可能獲得緩解等問題，但現(xiàn)在臨床上已經(jīng)在較廣泛的開展，臨床醫(yī)生需要規(guī)范相關的臨床使用，這樣才能獲得理想的效果。

此外，近年來2型糖尿病治療領域進一步擴大，基于腸降血糖素的糖尿病藥物以及手術治療都在廣泛開展。這些治療方式不僅取得了很好的臨床療效，也從多個角度提示2型糖尿病病情的可逆性。因此，在面對新診斷的2型糖尿病患者時，要想制定更好的個體化治療方案，我們還要綜合考慮血糖達標之外的更多需求，特別是臨床緩解的可能性。

（徐赫男 編輯）

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.03.003