老年阻塞睡性眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

魏丁 王蓓

老年阻塞睡性眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

魏丁 王蓓

王蓓 教授

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）主要是指睡眠過(guò)程中由于上氣道完全或部分阻塞和（或）呼吸中樞驅(qū)動(dòng)降低導(dǎo)致的呼吸暫停和（或）低通氣，造成低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠中斷的綜合征，臨床上最常見(jiàn)的類型為阻塞型（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），但在老年患者中中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）也極為常見(jiàn)。國(guó)外的流行病學(xué)調(diào)查顯示OSAHS患病率隨年齡增加而增加，＞65歲人群發(fā)病率高達(dá)20%～40%［1］。到目前為止，OS?AHS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但已知它與年齡、性別、肥胖、上氣道解剖因素、遺傳因素、飲酒、吸煙及服用鎮(zhèn)靜藥物等多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，而對(duì)于老年人，上述危險(xiǎn)因素的強(qiáng)度并未減弱，同時(shí)由于老年人獨(dú)有的生理特點(diǎn)，使老年OSAHS的發(fā)病機(jī)制具有獨(dú)特性，本文就老年OSAHS的發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 肥胖

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，肥胖是老年OSAHS患者的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但隨著年齡的增長(zhǎng)，其影響強(qiáng)度逐漸減弱［2］。在OSAHS患者中，肥胖極為常見(jiàn)，盡管肥胖不是這種疾病發(fā)展必不可少的因素，但通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)部分輕、中度OSAHS患者通過(guò)減肥治療后癥狀可消除，這一現(xiàn)象可證實(shí)肥胖是導(dǎo)致OSAHS的重要危險(xiǎn)因素之一［3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腹型肥胖比全身肥胖更易誘發(fā)OSAHS，而且在男性患者中更為明顯［4?5］。肥胖導(dǎo)致OSAHS的發(fā)病機(jī)制可能有以下幾方面：（1）脂肪組織的增加可導(dǎo)致呼吸道負(fù)荷的增加，上呼吸道肌肉中的脂肪組織沉積使上氣道內(nèi)徑減小，從而導(dǎo)致咽腔狹窄。（2）咽側(cè)壁脂肪組織堆積使呼吸道的肌肉收縮能力下降，肌肉塌陷導(dǎo)致咽腔內(nèi)徑減小，最終導(dǎo)致呼吸暫停或低通氣。

目前認(rèn)為肥胖仍是老年OSAHS的一個(gè)強(qiáng)有力的危險(xiǎn)因素，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）作為OSAHS的危險(xiǎn)因素能一直影響到＞80歲的老年人，但對(duì)于年輕人，有預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素作用的頸圍、腰圍、臀圍則在老年人中意義相對(duì)減弱。

2 解剖結(jié)構(gòu)的異常

過(guò)去普遍認(rèn)為老年SAHS是由于中樞系統(tǒng)病變引起的CSAS，但近年來(lái)的研究表明［2］，老年SAHS患者中仍以O(shè)SAHS多見(jiàn)，其可能原因是隨著年齡的增加，上氣道擴(kuò)張肌的肌張力衰退、上氣道順應(yīng)性減弱，這種老年特有的睡眠期間上氣道功能性塌陷變化，是老年SAHS特有的危險(xiǎn)因素。此外鼻咽部腫瘤、淀粉樣變性等病變也可使老年人上氣道解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，從而導(dǎo)致呼吸暫?；虻屯狻?/p>

睡眠中上氣道的塌陷和閉合的重要原因是上氣道機(jī)械性狹窄，而上氣道機(jī)械性狹窄的病理學(xué)基礎(chǔ)是上氣道解剖結(jié)構(gòu)的狹窄。上氣道任何部位或水平的狹窄均可導(dǎo)致睡眠呼吸暫?；虻屯獾陌l(fā)生，其中咽部是最為好發(fā)的阻塞部位，上氣道塌陷部位也因睡眠分期和睡眠體位的不同而發(fā)生變化。上氣道閉合和塌陷的力學(xué)基礎(chǔ)是上氣道狹窄時(shí)氣道內(nèi)氣流加速和跨腔壓增大［6］。

此外尚有研究報(bào)道通過(guò)組織活檢的方法證實(shí)在OSAHS患者和對(duì)照組之間，舌體、下頜的肌肉組成成分存在差異，在OSAHS患者中肌纖維Ⅰ的成分減少，而肌纖維Ⅱ增多［3］。在動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果，重復(fù)的低氧環(huán)境可導(dǎo)致這種肌原性的變化［7?10］，與對(duì)照組相比，這些肌纖維組成成分的變化使OSAHS患者的舌體及下頜肌肉在運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)速度慢，且易產(chǎn)生肌肉疲勞［11］。盡管目前仍沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明肌肉疲勞在呼吸暫停及低通氣發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用，但仍有學(xué)者堅(jiān)持認(rèn)為其在OSAHS發(fā)病機(jī)制中是不可忽視的原因之一。

3 環(huán)路增益（loop gain）

3.1 環(huán)路增益 正常機(jī)體對(duì)呼吸節(jié)律的控制主要包括2部分：（1）清醒狀態(tài)下的呼吸控制主要依賴于行為控制系統(tǒng)；（2）睡眠時(shí)主要依賴于非行為控制系統(tǒng)（自主神經(jīng)?代謝系統(tǒng)）對(duì)呼吸的調(diào)控，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行呼吸調(diào)節(jié)，這種通氣功能的調(diào)節(jié)機(jī)制可視為閉合的環(huán)路。早在20世紀(jì)80年代，環(huán)路增益就被用來(lái)描述這種通氣控制。環(huán)路增益是機(jī)體對(duì)呼吸紊亂的反應(yīng)（過(guò)度通氣）和呼吸紊亂自身（即呼吸暫?；蛘吆粑鼫\慢）的比值［12］，如果比值＜1則呼吸功能紊亂所引起的反應(yīng)小，通氣功能處于穩(wěn)定狀態(tài)，如果比值＞1則通氣控制反應(yīng)過(guò)大，通氣功能不穩(wěn)定，引起二氧化碳分壓（PaCO2）被過(guò)度糾正，降至呼吸暫停閾值以下時(shí)可導(dǎo)致中樞型睡眠呼吸暫停。

環(huán)路增益主要包括3部分：控制增益（如通氣對(duì)CO2的反應(yīng)）、效應(yīng)增益（如血?dú)飧淖儗?duì)通氣變化的反應(yīng)）及反饋增益（即反饋信號(hào)到達(dá)控制器的速度），這三者分別代表呼吸調(diào)控中的不同作用因素，其中的任何一部分異常，都會(huì)導(dǎo)致通氣功能的不穩(wěn)定［13?14］。

影響環(huán)路增益的因素有：（1）影響腦干神經(jīng)系統(tǒng)的疾病：老年人動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死、腦腫瘤、腦出血、腦干外傷、或其他感染性疾病均可導(dǎo)致睡眠時(shí)出現(xiàn)CSAS［2］；（2）在睡眠過(guò)程中，解剖結(jié)構(gòu)的異常和呼吸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活性的下降，也可影響環(huán)路增益，進(jìn)而影響通氣功能的穩(wěn)定性［3］。

3.2 OSAHS與環(huán)路增益 Salloum等［15］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，OS?AHS組的控制增益更大（即通氣對(duì)CO2的反應(yīng)更敏感），而2組間的呼吸暫停閾值和效應(yīng)增益則無(wú)明顯差異。通過(guò)1月的持續(xù)正壓通氣（CPAP）治療后，OSAHS患者的控制增益減少，部分恢復(fù)至正常范圍，證實(shí)環(huán)路增益在OSAHS的發(fā)生中起一定的作用。

3.3 老年充血性心力衰竭（CHF）與環(huán)路增益理論 越來(lái)越多的研究表明［11］老年CHF患者多伴有CSAS，CSAS以交替出現(xiàn)重復(fù)發(fā)作的呼吸暫停和過(guò)度通氣為特征，表現(xiàn)為逐漸增強(qiáng)?逐漸減弱的潮式呼吸。CSAS發(fā)生過(guò)度通氣，導(dǎo)致動(dòng)脈局部PaCO2降至呼吸暫停閾值以下，從而引起重復(fù)發(fā)作的睡眠呼吸暫停。CHF導(dǎo)致CSAS的機(jī)制可能有以下幾方面：（1）化學(xué)感受器的敏感性提高，使呼吸中樞對(duì)二氧化碳（CO2）的通氣反應(yīng)增加［16］：CHF合并CSAS患者的交感神經(jīng)?腎素?血管緊張素（RAS）系統(tǒng)激活，血和尿中去甲腎上腺素和腎上腺素都升高，雖然對(duì)心臟泵功能衰竭是一種代償作用，但由于兒茶酚胺類激素水平的升高使得化學(xué)感受器敏感性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致呼吸中樞對(duì)高CO2的控制增益增加，環(huán)路增益比值＞1引發(fā)過(guò)度通氣，同時(shí)可直接引起頻繁覺(jué)醒，促使CO2水平降低。Jayaheri等［17］研究顯示：CHF合并CSAS的患者對(duì)CO2的敏感性比CHF不伴CSAS的患者明顯升高。（2）迷走神經(jīng)活性增強(qiáng)：除化學(xué)感受器外，呼吸中樞還接受從迷走神經(jīng)傳入的信號(hào)，迷走神經(jīng)J?受體和C?纖維感受器在肺組織伸張時(shí)被激活。CHF伴發(fā)肺水腫時(shí)肺組織牽張，迷走神經(jīng)感受器被激活，以及充血的肺組織氧氣彌散功能障礙等均會(huì)增加呼吸中樞的通氣反應(yīng)，引起過(guò)度通氣使CO2分壓下降，當(dāng)其低于呼吸暫停閾值時(shí)便可誘發(fā)呼吸暫停。（3）CHF合并CSAS患者的心輸出量降低：循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致從肺到頸動(dòng)脈體血中氣體壓力變化時(shí)間、傳導(dǎo)時(shí)間及過(guò)度通氣時(shí)間的延長(zhǎng)。雖然循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)不會(huì)直接引起中樞性睡眠呼吸暫停，但它可影響過(guò)度通氣持續(xù)的時(shí)間和潮氣量的增加率，間接導(dǎo)致呼吸暫停的發(fā)生。

4 覺(jué)醒閾值

4.1 老年人睡眠?覺(jué)醒周期 美國(guó)（sleep heart health study，SHHS）的研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，睡眠?覺(jué)醒模式變的不穩(wěn)定，其結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯的變化，1期睡眠明顯增多，3、4期睡眠明顯減少，這種變化與異常的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）高發(fā)生率之間存在相關(guān)性。而短暫的覺(jué)醒在老年人中更為常見(jiàn)［2］，正常老年人的覺(jué)醒指數(shù)約為15次／h，而有睡眠障礙的老年人是正常老年人的2倍。年齡增長(zhǎng)帶來(lái)的這種睡眠?覺(jué)醒周期的變化，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致周期性呼吸暫停，從而更容易出現(xiàn)睡眠呼吸障礙。

4.2 覺(jué)醒的機(jī)制 氣道堵塞引起覺(jué)醒的機(jī)制包括以下2個(gè)方面［2］：（1）化學(xué)感受器：OSAHS達(dá)到足夠的時(shí)間和程度，引起低氧血癥和高碳酸血癥，從而通過(guò)化學(xué)感受器引起覺(jué)醒。（2）機(jī)械感受器：短暫的氣道阻塞或狹窄亦可導(dǎo)致覺(jué)醒反應(yīng)，提示在氣道阻塞或狹窄時(shí)吸氣動(dòng)作本身就可能是導(dǎo)致覺(jué)醒反應(yīng)的重要刺激，其可能是通過(guò)呼吸道內(nèi)或附近的機(jī)械感受器介導(dǎo)發(fā)揮作用。在OSAHS患者中也發(fā)現(xiàn)膈肌疲勞可觸發(fā)覺(jué)醒。有學(xué)者探討了機(jī)械感受器和化學(xué)感受器在導(dǎo)致覺(jué)醒反應(yīng)過(guò)程中的相互作用，結(jié)果提示，當(dāng)有呼吸負(fù)荷存在時(shí)，較輕的缺氧刺激即可導(dǎo)致覺(jué)醒反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的呼吸暫停終止均與覺(jué)醒有關(guān)，如果睡眠中上氣道肌肉肌電活動(dòng)足以使氣道保持開(kāi)放，則沒(méi)有覺(jué)醒，呼吸暫停也會(huì)終止，因此對(duì)于那些覺(jué)醒閾值較低的患者來(lái)說(shuō)可以避免因頻繁覺(jué)醒而影響睡眠［18］。而且覺(jué)醒反應(yīng)并不代表完全清醒，而是指睡眠深度的改變，從較深的睡眠時(shí)相轉(zhuǎn)為較淺的睡眠時(shí)相，或按常規(guī)的定義并未出現(xiàn)時(shí)相改變，而僅僅是在呼吸暫停終止時(shí)出現(xiàn)短暫的α波，即所謂的微覺(jué)醒。此外阻塞性呼吸暫停終止與皮層下覺(jué)醒反應(yīng)關(guān)系更為密切。皮層下覺(jué)醒可在腦覺(jué)醒之前就出現(xiàn)，和交感活性有關(guān)，表現(xiàn)為血壓的短暫升高，心血管功能改變。微覺(jué)醒比標(biāo)準(zhǔn)腦電圖定義要短，更能提早反映體內(nèi)環(huán)境的改變［2］。

5 上呼吸道肌肉的調(diào)控

近年來(lái)研究認(rèn)識(shí)到在清醒狀態(tài)下，不管解剖結(jié)構(gòu)如何變化，咽部擴(kuò)張肌群均可保持上氣道的通暢。睡眠狀態(tài)時(shí)，如果神經(jīng)調(diào)節(jié)和解剖結(jié)構(gòu)可以保持平衡，那么也可以保持上氣道通暢。但是氣道對(duì)肌肉活動(dòng)的依賴程度變動(dòng)范圍很大，如果氣管橫截面積大則很少需要肌肉活動(dòng)，反之則需要以肌肉活動(dòng)來(lái)保持通暢。但OSAHS患者在睡眠時(shí)由于神經(jīng)調(diào)節(jié)與解剖結(jié)構(gòu)之間平衡失調(diào)，使上氣道通暢的調(diào)控發(fā)生變化，其涉及上氣道擴(kuò)張肌群、神經(jīng)肌肉代償和睡眠對(duì)咽肌激活和調(diào)控的影響。

在OSAHS患者的上呼吸道肌肉中，頦舌肌是目前研究最廣泛的肌肉［3］，通過(guò)對(duì)其肌電活動(dòng)描述研究發(fā)現(xiàn)在清醒狀態(tài)下，它的神經(jīng)支配較活躍，在睡眠狀態(tài)下，這種神經(jīng)支配被縮減，從而導(dǎo)致氣道塌陷。目前一般認(rèn)為正常人睡眠開(kāi)始時(shí)會(huì)出現(xiàn)短暫的頦舌肌活力下降，對(duì)其肌肉活力的清醒刺激缺失，但一段時(shí)間后，頦舌肌活力恢復(fù)，即使在正常人中，在非快速眼動(dòng)睡眠期時(shí)相頦舌肌的活力仍高于清醒時(shí)。睡眠時(shí)咽部擴(kuò)張肌對(duì)CO2分壓升高的反應(yīng)不一，某些?。ㄈ珉穹珡埣。┗盍ο?，導(dǎo)致阻力增加和通氣降低，而其他肌群（頦舌肌）則產(chǎn)生反應(yīng)。OSAHS患者睡眠中上氣道肌群的表現(xiàn)則相當(dāng)不同，通常睡眠開(kāi)始時(shí)，肌肉活力明顯消失（頦舌肌和腭帆張?。?，產(chǎn)生呼吸暫停和呼吸變淺。在呼吸暫停整個(gè)過(guò)程，出現(xiàn)血氧分壓降低和血CO2分壓升高，肌肉活力上升，最終覺(jué)醒，伴有大量擴(kuò)張肌活力增加，氣道重新暢通，該過(guò)程整夜不斷反復(fù)［2］，造成患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠片斷化。此外有研究報(bào)道睡眠呼吸暫停的發(fā)生還與咽腔擴(kuò)張肌群同膈肌收縮的不同步、配合不協(xié)調(diào)有關(guān)［6］。

6 上氣道的開(kāi)放與閉合

6.1 睡眠對(duì)上氣道的影響

OSAHS患者在清醒狀態(tài)下，主要依靠上氣道擴(kuò)張肌吸氣相收縮活動(dòng)增加和張力增高來(lái)保持氣道的通暢，而在睡眠狀態(tài)時(shí)，全身肌肉活動(dòng)和神經(jīng)肌肉反射均減弱，上氣道擴(kuò)張肌的肌張力減低、上氣道腔內(nèi)徑減小，咽腔壁順應(yīng)性增加，從而使上氣道塌陷。睡眠狀態(tài)時(shí)OSAHS患者上氣道擴(kuò)張肌對(duì)于胸腔負(fù)壓和氣道阻力增加的反射減弱或消失，快速眼動(dòng)睡眠期更為明顯。由于上氣道開(kāi)放力量降低或消失，在胸腔負(fù)壓作用下更容易發(fā)生塌陷和閉合。發(fā)生睡眠呼吸暫停和低通氣時(shí)，高氣道阻力、低氧和高CO2的刺激使呼吸肌收縮力明顯增強(qiáng)，無(wú)疑會(huì)大幅度增加胸內(nèi)和上氣道的腔內(nèi)負(fù)壓，促成上氣道塌陷。

6.2 上氣道的開(kāi)放和閉合的影響因素 上氣道的開(kāi)放和閉合主要是跨壁壓與管壁順應(yīng)性相互作用的結(jié)果。上氣道的順應(yīng)性是決定上氣道跨管腔壓的重要因素。OSAHS患者清醒狀態(tài)下上氣道具有正?；虻陀谡Ｋ降捻槕?yīng)性，即便存在有引起氣道塌陷的跨管腔壓作用，也不會(huì)引起氣道閉合。睡眠狀態(tài)下，狹窄的上氣道順應(yīng)性增加，跨管腔壓增大，上氣道在高的跨管腔壓和吸氣負(fù)壓作用下極易閉合并發(fā)生呼吸暫停。而上氣道的順應(yīng)性除了與上氣道擴(kuò)張肌相關(guān)的神經(jīng)肌肉因素有關(guān)外，上氣道的血流灌注狀態(tài)對(duì)上氣道的順應(yīng)性也有影響［2］。管壁的順應(yīng)性取決于管壁自身的張力，上氣道擴(kuò)張肌收縮力減低或松弛會(huì)使管壁順應(yīng)性增加，氣道趨向狹窄。環(huán)繞在上氣道的組織對(duì)上氣道黏膜有牽拉作用，可以對(duì)抗胸腔負(fù)壓，從而保持氣道開(kāi)放。管腔狹窄時(shí)，會(huì)使腔內(nèi)流速加快，速度越快，腔內(nèi)壓力越低，跨壁壓越大，管腔更容易塌陷。順應(yīng)性增加形成的上氣道狹窄、阻力增加及通氣不足會(huì)反射性地引起呼吸肌收縮力增強(qiáng)，出現(xiàn)上氣道內(nèi)壓異常減低和跨壁壓異常升高，最終發(fā)生上氣道的完全或不完全閉合。咽部黏膜的表現(xiàn)張力具有阻止上氣道重新開(kāi)放和促成、維持咽腔氣道塌陷的作用。一旦氣道完全閉合，則會(huì)維持于呼氣相和吸氣相的全過(guò)程。咽部黏膜層的增厚是反復(fù)發(fā)生壓力變化和打鼾損害的結(jié)果［6］。

6.3 臨界閉合壓（Pcrit） Pcrit是上氣道完全閉合瞬間吸入氣流為零時(shí)的腔內(nèi)壓，許多研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的閉合壓較高。Schwartz等［19］測(cè)定正常人Pcrit＜－8 cmH2O，而輕度OSAHS患者Pcrit則有升高，中度OSAHS患者Pcrit則大于零。Pcrit與氣道解剖結(jié)構(gòu)異常也有明顯的相關(guān)性，OSAHS患者氣道解剖口徑較小，睡眠時(shí)肌肉活力降低，更易塌陷［2］。此外研究還發(fā)現(xiàn)在不同睡眠時(shí)相測(cè)得的Pcrit無(wú)明顯差異，但仰臥位睡眠時(shí)Pcrit明顯增高，而且隨著年齡及BMI的增加，Pcrit值也隨之增加。

7 性別

早期的研究認(rèn)為男性SAHS發(fā)病多于女性，但近期來(lái)自美國(guó)SHHS的一些研究認(rèn)為女性SAHS的發(fā)病并沒(méi)有隨著年齡的增加而減少。來(lái)自WSCS（Wisconsin sleep cohort study）的研究也認(rèn)為老年女性SAHS的患病率接近于男性，因此目前有關(guān)性別與SAHS發(fā)病機(jī)制的研究尚未得到證實(shí)。

雖然老年SAHS可引起包括死亡率增加、心血管疾病和神經(jīng)精神疾病發(fā)病率增高等嚴(yán)重的不良后果［20?22］，但目前有關(guān)老年SAHS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，特別是在老年人群體中，往往是多病共存，因此SAHS常常會(huì)被忽略，甚至?xí)`認(rèn)為是衰老的正常表現(xiàn)，因此有必要對(duì)老年SAHS進(jìn)行深入的研究，以改善老年人的生活質(zhì)量，提高生存壽命。

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A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.03.004

2014?01?05）

030001，山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科

王蓓，Email：myemail1613＠sina.com