重植腦部“森林”

王馨立

在人類大腦中，神經(jīng)元的分支就像茂密森林里的樹木一樣，彼此環(huán)繞著聚集生長(zhǎng)在一起。之前，科學(xué)家總是習(xí)慣性地認(rèn)為神經(jīng)元受傷或病變后就會(huì)枯萎乃至死亡，且永遠(yuǎn)消失，因?yàn)榇竽X難以再生新的細(xì)胞來替代。然而在上世紀(jì)90年代，大多數(shù)神經(jīng)科學(xué)家都認(rèn)為成年人腦內(nèi)有一小塊干細(xì)胞的養(yǎng)殖區(qū)，這些干細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為有生命力的神經(jīng)元。

目前科研人員仍在試圖弄清楚這些干細(xì)胞到底是如何轉(zhuǎn)化成新的神經(jīng)元的，這些分化后的細(xì)胞能否幸存下來，并加入到大腦重建的回路中去。一些證據(jù)表明，大腦的神經(jīng)干細(xì)胞能以原始的方法使腦內(nèi)受損部位自行愈合，例如在中風(fēng)后，它就會(huì)協(xié)助且替代因缺氧而窒息死亡的外部分神經(jīng)細(xì)胞，但這種最小的自我修復(fù)方式不足以補(bǔ)償因中風(fēng)、腦部創(chuàng)傷和神經(jīng)退化性疾病帶來?yè)p失的數(shù)百萬神經(jīng)元，尤其是阿耳茲默海氏癥和帕金森氏癥。

二十年前，神經(jīng)外科醫(yī)生為克服大腦神經(jīng)有限的再生能力，曾將胎兒的腦組織切成薄片移植到腦部病變處，試圖取代壞死的細(xì)胞，不過臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望。但一些醫(yī)學(xué)家認(rèn)為他們又找到一種更安全更可靠的治療方法——不利用胎兒的腦組織，而是在實(shí)驗(yàn)室利用干細(xì)胞培植出數(shù)百萬充滿青春活力的神經(jīng)元，把這些鮮活的腦細(xì)胞直接注射到病人的腦中。盡管當(dāng)初沒有多少人意識(shí)到這種治療方法能夠在接下來的十幾、二十年中被廣泛應(yīng)用，但是早前的研究已經(jīng)預(yù)示了這種方法才剛剛開始。

現(xiàn)在，這種方法被聚焦于治療帕金森氏癥，因?yàn)槟X部對(duì)移植進(jìn)來的干細(xì)胞特別敏感。全世界受帕金森氏癥侵襲的患者已達(dá)到1000萬人（美國(guó)就有100萬名患者），該病患的主要原因是大腦黑質(zhì)中產(chǎn)生的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞壞死而造成，黑質(zhì)位于中腦區(qū)域，著重用來控制行動(dòng)及其他功能，帕氏癥的主要癥狀就是顫抖，變得僵硬及行走困難。

上世紀(jì)80年代初，科技人員為模擬帕金森氏癥，曾有意破壞老鼠黑質(zhì)中產(chǎn)生的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞，并將老鼠胚胎中未成熟的腦組織移植到它的腦部，在植入過程中，神經(jīng)細(xì)胞幾乎能存活，但大部分失去有效的神經(jīng)回路。

通常大腦在子宮內(nèi)孕育時(shí)，黑質(zhì)中的神經(jīng)元會(huì)延伸其分支到大腦被稱為紋狀體的另一個(gè)區(qū)域，在那里噴射出神經(jīng)傳遞素即多巴胺，并與紋狀體的神經(jīng)細(xì)胞相互連接。在胎兒腦中，兩者之間距離并不大，但在成年人腦中——即使在成年的大鼠腦中，它們之間的距離也非常大。在早期試驗(yàn)中，被移植的神經(jīng)元無法橫貫這一間隔。在后來的試驗(yàn)中，醫(yī)學(xué)研究人員試著將未成熟的神經(jīng)元直接移植到紋狀體中，結(jié)果初見成效，這些存活的細(xì)胞參與進(jìn)神經(jīng)回路，并開始產(chǎn)生出多巴胺，以后在其他動(dòng)物如猴子的試驗(yàn)中更取得進(jìn)一步成果，顫抖狀況大為減緩，運(yùn)動(dòng)力加強(qiáng)，能較好地控制對(duì)物體的抓握能力。

研究人員推測(cè)，治療起效果不僅僅因?yàn)橐浦驳纳窠?jīng)細(xì)胞釋放出了多巴胺，還在于這些生長(zhǎng)因子促進(jìn)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞在大腦皮層的生長(zhǎng)發(fā)育。這些移植的鮮活細(xì)胞在大腦皮層持續(xù)不斷地繁殖、分泌和吸收神經(jīng)傳遞素，從而有效地恢復(fù)帕金森氏癥患者大腦中的多巴胺神經(jīng)細(xì)胞水平，這種方法有可能比使用抗震顫的麻痹藥物左旋多巴更加有效。

上世紀(jì)90年代初，有4名帕金森氏癥患者曾經(jīng)在瑞典接受了胎兒腦組織移植手術(shù)，這次手術(shù)為此后美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院資助的兩次大型臨床試驗(yàn)開創(chuàng)了先河，這中間一半是患者真的接受移植，而另一半則是虛假手術(shù)。結(jié)果不太令人滿意，治療組的結(jié)果并沒有比虛擬手術(shù)組好到哪里去，除了一組年紀(jì)不到60歲的患者。

一部分研究人員認(rèn)為這些試驗(yàn)完全失敗了，但另外一些醫(yī)學(xué)研究人員則沒有氣餒，他們通過實(shí)驗(yàn)取得的有效數(shù)據(jù)再次嘗試。首先，移植的胎兒腦部組織來源于不同的供體，它們很難標(biāo)準(zhǔn)化；其次，專家們?cè)跔?zhēng)議人們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的改變時(shí)間是否要求得太快了。瑞典隆德大學(xué)的A.比約克隆德及其伙伴認(rèn)為被移植的神經(jīng)細(xì)胞還不夠成熟，它們需要數(shù)年時(shí)間來和大腦磨合。接下來，研究人員發(fā)現(xiàn)一些接受了國(guó)家資助臨床試驗(yàn)的病人在移植2—4年后恢復(fù)了某些抓握功能，狀況有所改善。

美國(guó)斯隆—?jiǎng)P特林癌癥中心的洛倫茲·斯多德教授則聚焦于另外一條途徑來研究帕金森氏癥細(xì)胞消失的取代方法——用實(shí)驗(yàn)室培育來解決標(biāo)準(zhǔn)化問題。他在實(shí)驗(yàn)室把胚胎干細(xì)胞與模擬胎兒大腦的一系列化學(xué)分子一起來培養(yǎng)，激勵(lì)它們走到一個(gè)特定的發(fā)育階段——相當(dāng)于在子宮里兩個(gè)月大小的腦神經(jīng)細(xì)胞——必須是在它們最后一次細(xì)胞分裂之后，但又沒有發(fā)育成復(fù)雜的分支之前。因?yàn)槭窃趯?shí)驗(yàn)室里，所以他能精確誘導(dǎo)這些神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。最終，他培育出了數(shù)百萬個(gè)近乎相同的神經(jīng)細(xì)胞用于移植。

如果你注射一些無明顯特征的胚胎干細(xì)胞到大腦或其他任何器官中，就有形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)楦杉?xì)胞會(huì)不受控制地生長(zhǎng)，而在試驗(yàn)中培養(yǎng)出來的這種成熟干細(xì)胞則大大降低了此種風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，斯多德教授仍在繼續(xù)做猴子和嚙齒動(dòng)物的試驗(yàn)，所有被植入過的動(dòng)物運(yùn)動(dòng)控制能力都有改善，他期望在3—4年時(shí)間內(nèi)可以進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。

A.比約克隆德宣稱，這項(xiàng)研究可以幫助大腦進(jìn)行自我修復(fù)，而帕金森氏癥又是一個(gè)極好的治療測(cè)試平臺(tái)，如果能夠利用干細(xì)胞來治愈帕氏癥，那么就開啟了為更為廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷及疾病康復(fù)提供機(jī)會(huì)的可能性。endprint