鄧倩曦，姜 政

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400012）

糖尿病與胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

鄧倩曦，姜 政

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400012）

胰腺癌是目前公認(rèn)預(yù)后極差的惡性腫瘤之一。近年來，眾多研究表明糖尿病與胰腺癌的發(fā)生關(guān)系密切，但兩者之間的因果關(guān)系尚不完全明確，目前更多的學(xué)者傾向于糖尿病既是胰腺癌患病的危險(xiǎn)因素，又是胰腺癌的臨床表現(xiàn)之一。而降糖藥對胰腺癌是否有防治作用目前暫無明確證據(jù)支持。該文對近幾年胰腺癌和糖尿病之間關(guān)系及降糖藥在胰腺癌治療中所起作用的相關(guān)研究進(jìn)展作一簡要綜述。

胰腺癌；糖尿?。晃ｋU(xiǎn)因素；臨床表現(xiàn)；降糖藥

胰腺癌是目前公認(rèn)惡性程度高、發(fā)展快、預(yù)后極差的惡性腫瘤之一。近年來，其發(fā)病率明顯升高，美國預(yù)計(jì) 2013年新發(fā)胰腺癌 4.3萬例，死亡3.7萬例，我國胰腺癌發(fā)亦逐年上升，發(fā)病率與死亡率接近，5年生存率極低［1］，其原因就是胰腺癌早期診斷率極低。故明確胰腺癌高危因素及胰腺癌早期表現(xiàn)對其早期診斷具有重要價(jià)值。而在 20世紀(jì)初，人們就已認(rèn)識到胰腺癌與糖尿病存在密切關(guān)系，但兩者之間的因果關(guān)系一直未給出明確定論，隨著胰腺癌發(fā)病率的升高，近年來更是加大對兩者之間關(guān)系的研究。而降糖藥在胰腺癌治療中的作用也是研究熱點(diǎn)，本文對此作一綜述。

1 糖尿病導(dǎo)致胰腺癌相關(guān)研究

Ben等［2］在對截至2010年11月30日之前有關(guān)糖尿病與胰腺癌關(guān)系的35個(gè)大型隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析后指出，糖尿病與胰腺癌密切相關(guān)，糖尿病是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Zhan等［3］對選擇的2 405例中國惡性腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)28%患者患病前已診斷糖尿病，胰腺癌患者比例最高（57.1%），提示糖尿病可能是胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素；Stattin等［4］在瑞典北部社區(qū)開展的大型前瞻性研究，對隨機(jī)選擇的33 298例女性及31 304例男性在10年中隨訪監(jiān)測血糖與腫瘤的關(guān)系，結(jié)果顯示空腹血糖水平和胰腺癌有極高的相關(guān)性，糖尿病可能導(dǎo)致胰腺癌。而國內(nèi)的相關(guān)研究中，盧瑜等［5］調(diào)查16 890例新診斷惡性腫瘤患者，其中9.57%的腫瘤患者在初診時(shí)已發(fā)現(xiàn)糖尿病，胰腺癌排在首位，證實(shí)了在惡性腫瘤發(fā)病中，糖尿病與胰腺癌關(guān)系密切，糖尿病可能導(dǎo)致胰腺癌；徐周敏等［6］調(diào)查探討胰腺癌合并糖尿病患者的臨床特征后指出胰腺癌患者中患糖尿病比例明顯高于對照組，且糖尿病病程越長患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越大，認(rèn)為糖尿病可能是胰腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素；胡瑩潔等［7］在對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Mata分析后得出了糖尿病可能是胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，兩者具有相關(guān)性。

糖尿病導(dǎo)致胰腺癌的機(jī)制目前尚不完全清楚，可能機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。

高血糖作用：長期高血糖狀態(tài)對胰腺是慢性刺激，可導(dǎo)致胰腺毛細(xì)血管基底膜增厚，通透性下降，細(xì)胞線粒體上呼吸酶受損，無氧酵解加強(qiáng)，細(xì)胞借糖酵解產(chǎn)生的能量維持其代謝與生長。這種低微的能量供應(yīng)方式充分代償呼吸酶系統(tǒng)的損傷，使正常細(xì)胞變?yōu)槟[瘤細(xì)胞并最終導(dǎo)致胰腺細(xì)胞癌變［8］。同時(shí)，Joanne等［9］對胰腺癌細(xì)胞株Capan-1的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)高血糖還可以通過增加糖醛還原酶的表達(dá)和活性，特異性的激活多元醇通路，直接促使胰腺癌的發(fā)生。

高胰島素血癥和胰島素抵抗的作用：糖尿病的病人多數(shù)為胰島素抵抗引起，胰島素抵抗導(dǎo)致代償性的高胰島素血癥，而高濃度的胰島素不僅在體外或體內(nèi)均能促使胰腺癌細(xì)胞生長，而且有降低類胰島素生長因子結(jié)合蛋白 I的作用，從而促進(jìn)胰島素樣生長因子-1（IGF-1）合成，通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌的方式活化胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R），改變細(xì)胞周期進(jìn)程，產(chǎn)生與胰島素相似的作用，誘發(fā)胰腺癌［10］。

胰島素的作用：正常生理?xiàng)l件下，胰島素和胰島素受體（主要是 A型胰島素受體）結(jié)合產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖的作用［11］。根據(jù) Shelby等［12］的研究結(jié)果提示胰島素有激活NF-κβ及TNF-α因子的作用，抑制了細(xì)胞凋亡。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞膜上的胰島素受體表達(dá)增高，胰島素信號通路的某些基因過表達(dá)或突變都可能使細(xì)胞凋亡減少而促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而共同作用誘導(dǎo)胰腺癌的發(fā)生。

免疫功能低下：血糖過高可產(chǎn)生高糖毒性，損害免疫系統(tǒng)且高糖環(huán)境可作為細(xì)菌的培養(yǎng)基，容易并發(fā)感染，故糖尿病患者普遍存在免疫力低下的情況，一旦人體免疫功能降低，轉(zhuǎn)化細(xì)胞能逃逸宿主的免疫監(jiān)視而繼續(xù)存活、增生而誘發(fā)惡性腫瘤，這可能也是糖尿病導(dǎo)致胰腺癌的機(jī)制之一［13］。

激素影響：在盧瑜等［5］的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病誘導(dǎo)體內(nèi)激素水平的改變，影響內(nèi)分泌相關(guān)腫瘤的發(fā)生。

其他因素：如癌的生長也受到胰腺的內(nèi)分泌腺的影響［14］；微量元素的缺乏可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［5］。

2 胰腺癌導(dǎo)致糖尿病相關(guān)研究

Huxley等［15］在40年間針對 9 220例胰腺癌合并糖尿病病例進(jìn)行大量綜合分析后發(fā)現(xiàn)病例中多為在確診胰腺癌前 1～2年新發(fā)的糖尿病；在實(shí)施了胰腺癌手術(shù)切除中，糖尿病患者術(shù)后 3個(gè)月的胰島素水平及血糖情況有持續(xù)改善，提示糖尿病可能是胰腺癌的臨床表現(xiàn)。Chari等［13］的隨訪及隊(duì)列研究提示新發(fā)糖尿病中胰腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群，胰腺癌可能導(dǎo)致糖尿病。Siddharth等［16］對分組為胰腺癌及對照組的 11個(gè)病例—對照研究進(jìn)行 Meta分析后發(fā)現(xiàn)約53%確診為胰腺癌的患者同時(shí)存在糖尿病，且其中部分在接受手術(shù)治療后糖尿病情況有所好轉(zhuǎn)，提示糖尿病可能由胰腺癌引起。國內(nèi)學(xué)者針對胰腺癌導(dǎo)致糖尿病也進(jìn)行了大量研究，王巖等［17］在對相關(guān)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得出糖尿病是胰腺癌臨床癥狀，是胰腺癌引起的后果的結(jié)論。田力等［18］分析糖尿病與胰腺癌之間的關(guān)系，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、胰島素、C肽等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的對比后，發(fā)現(xiàn)約 21%的胰腺癌患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤之前可能已有新發(fā)糖尿病，糖尿病可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)。泮英英等［19］在對其所在醫(yī)院胰腺癌病例進(jìn)行回顧性分析后提出了糖尿病是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)之一的觀點(diǎn)。

目前對胰腺癌導(dǎo)致糖尿病機(jī)制研究眾多，總結(jié)如下。

細(xì)胞因子：胰腺腫瘤組織釋放一系列因子，如白細(xì)胞介素-1、胰島淀粉樣多肽、生長因子、蛋白肽、胰島素多肽等，可導(dǎo)致胰腺癌相關(guān)糖尿病的發(fā)生。以下分別簡述各因子致糖尿病的可能機(jī)理：（1）白細(xì)胞介素-1：Chari等［13］提出白細(xì)胞介素-1對 β細(xì)胞起到細(xì)胞毒性作用，抑制 β細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致糖尿病；（2）胰島淀粉樣多肽：Sah等［20］發(fā)現(xiàn)胰島素淀粉樣多肽在伴有糖尿病的胰腺癌患者中明顯高于健康人、2型糖尿病患者及其他癌癥患者，其可降低機(jī)體對胰島素的敏感性導(dǎo)致胰島素抵抗，引起糖尿??；（3）生長因子：生長因子使胰島細(xì)胞對血糖的敏感性降低，胰島素隨血糖變化而分泌的速率不再表現(xiàn)為快速調(diào)整的特性，外周組織對胰島素的敏感性也發(fā)生改變，干擾機(jī)體的糖代謝，以 致 出 現(xiàn) 糖 尿 ?。?1］；（4）蛋 白肽：Basso等［22］研究發(fā)現(xiàn)，蛋白肽 N端為 S-100A8，與 S-100鈣結(jié)合蛋白完全同源性，可以顯著減少葡萄糖的消耗以及乳酸的生成，導(dǎo)致體內(nèi)高血糖狀態(tài)，進(jìn)而誘發(fā)糖尿??；（5）胰島素多肽：在體內(nèi)可以減少肝糖原的合成，而 Liu等［23］進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究后發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者由于骨骼肌和肝臟的胰島素信號通路受損、β細(xì)胞功能失調(diào)，胰島細(xì)胞分化為帶有腫瘤標(biāo)志的胰腺或胰腺外細(xì)胞，腫瘤釋放過多胰島淀粉樣多肽，導(dǎo)致血漿中胰島素多肽濃度升高，進(jìn)而使精氨酸依賴的胰島素、胰高血糖素及生長抑素釋放減少，產(chǎn)生糖尿病，最終導(dǎo)致胰腺癌相關(guān)性糖尿病的發(fā)生。

胰島素抵抗：Zoncu等［24］在研究中發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者中胰島素在骨骼肌及肝臟中的信號通路可能受到一定程度破壞，導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而出現(xiàn)糖尿??；并且在上述提示的體液變化導(dǎo)致糖尿病中，胰島素淀粉樣多肽、生長因子等體液因子通過不同機(jī)制均最終導(dǎo)致胰島素抵抗，影響糖代謝，出現(xiàn)糖尿病。

Kruppel樣因子11基因：該基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物是一種細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，可以使細(xì)胞周期停滯于S期，一旦其突變可能會導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)生，同時(shí)增加糖尿病發(fā)生的幾率，進(jìn)而引起胰腺癌相關(guān)糖尿病的發(fā)生［22］。

腫瘤細(xì)胞及其衍生影響：腺癌腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為多克隆發(fā)生、其發(fā)展快、浸潤轉(zhuǎn)移早，腫瘤一旦發(fā)生，正常胰腺包括胰島的結(jié)構(gòu)和功能很快遭到破壞，且胰島細(xì)胞一旦惡變，惡性腫瘤的衍生將影響葡萄糖代謝、胰島素分泌，并最終導(dǎo)致胰腺癌早期階段糖尿病的發(fā)生［25］。

自身免疫紊亂：Ezzat等［26］發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者中抗胰島細(xì)胞抗體、抗胰島素抗體陽性率較正常人或其他腫瘤患者高，提示胰腺癌導(dǎo)致糖尿病的機(jī)制還可能與自身免疫紊亂有關(guān)。

3 糖尿病導(dǎo)致的胰腺癌治療

眾多研究證明糖尿病與胰腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，因此，明確降糖藥在糖尿病導(dǎo)致的胰腺癌中所起的作用對預(yù)防糖尿病引起的胰腺癌意義重大，但目前有關(guān)治療糖尿病藥物對胰腺癌影響的研究很少，著重于對二甲雙胍、胰島素及胰島素促泌劑與胰腺癌發(fā)生之間關(guān)系的研究。

3.1 二甲雙胍與胰腺癌 Li等［27］在針對 2004—2008年美國安德森癌癥中心973例胰腺癌患者（其中并發(fā)糖尿病患者259例）和863例非胰腺癌患者（其中糖尿病患者 109例）進(jìn)行對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期使用雙胍類藥物的患者胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)明顯降低；Zhang等［28］在對 35個(gè)評估二甲雙胍對癌癥發(fā)病率和死亡率影響的隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)針對胰腺癌方面，單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍患癌風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)最低，認(rèn)為服用二甲雙胍時(shí)間越早，患胰腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)就越低。

目前，雙胍類降糖藥降低胰腺癌患者風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)理尚未完全明確，考慮與以下兩個(gè)方面有關(guān)：（1）Nozawa等［29］在研究構(gòu)建的化學(xué)性胰腺癌倉鼠模型中發(fā)現(xiàn)，由胰島素抵抗引起的代償性胰島細(xì)胞增殖是癌變前的一個(gè)重要過程，二甲雙胍能快速改善胰島素抵抗，降低胰島細(xì)胞的增生和胰腺腺管細(xì)胞的增殖，進(jìn)而防止胰腺癌的發(fā)生；（2）二甲雙胍作用的分子機(jī)制是激活了 AMP蛋白酶，AMP蛋白酶在細(xì)胞新陳代謝、能量和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中扮演重要角色，通過使一些重要物質(zhì)（p53、p27）磷酸化來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，并且能夠直接抑制胰島素及IGF的有絲分裂作用，明顯減緩胰島細(xì)胞的增生和胰腺腺管細(xì)胞的增殖，避免向胰腺癌發(fā)展［30］。

3.2 胰島素、胰島素促泌劑與胰腺癌 在 Li等［27］的研究中，除了發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)外，一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)就是使用胰島素和促胰島素分泌藥物的患者胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)均有所增加；Philip等［31］在進(jìn)行大宗病例分析后也得出了使用胰島素超過 5年者可能發(fā)生胰腺癌危險(xiǎn)性增高的結(jié)論。

研究中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞中兩條與細(xì)胞存活及有絲分裂密切相關(guān)的信號通路（P13K-AKt-GSK3a 及Ras-MEK1-2-ERK1-2）的相關(guān)蛋白的表達(dá)增高，而RTK-P13K-AKt-GSK3a及RTK-Ras-MEK1-2-ERK1-2是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的兩條主要通路，介導(dǎo)了胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、抗凋亡的生物效應(yīng)，胰島素信號通路某些環(huán)節(jié)的過度表達(dá)或基因突變都可能導(dǎo)致細(xì)胞在增殖、凋亡過程中發(fā)生異常，從而導(dǎo)致癌變［32］，這可能是胰島素增加胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)理。但由于胰島素與胰腺癌之間的關(guān)系容易被糖尿病的病程和血糖控制情況因素混淆、對照研究的樣本量較少，結(jié)論并不一定準(zhǔn)確，故糖尿病患者長期使用胰島素對胰腺癌發(fā)生的具體作用還需更具體（排除其他混淆因素、擴(kuò)大樣本量等）的調(diào)查。

4 結(jié)語

目前學(xué)界對胰腺癌與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展高度相關(guān)已達(dá)成共識，但兩者中誰是因誰是果還需要進(jìn)一步研究。而進(jìn)一步確認(rèn)某些降糖藥對降低胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的作用，對防治糖尿病患者并發(fā)胰腺癌起到的作用非常重要。

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Research progress of the relationship between diabetes mellitus and pancreatic cancer

DENG Qian-xi，JIANG Zhen
（Department of Digestion Medicine，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400012，China）

Pancreatic cancer is one of the malignant tumors at present whose prognosis is recognized as very poor.In recent years，many studies show that diabetes mellitus and pancreatic cancer are closely related，but the causal relationship between the two is still not completely clear.More and more scholars think that diabetes mellitus is not only a risk factor of pancreatic cancer，but also one of its manifestations.There is no evidence that antidiabetic drug can help prevent and control pancreatic cancer.This article briefly summarizes the relationship between diabetes mellitus and pancreatic cancer，and research progress in role of antidiabetic drug in treatment of pancreatic cancer.

pancreatic cancer；diabetes mellitus；risk factors；clinical manifestation；antidiabetic drugs

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.002

2013-11-05，

2013-12-08）

姜 政，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：消化道腫瘤機(jī)制的研究，E-mail：jiangz1753＠163.com