賀 芬 ,樊 濤

(1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科,湖南衡陽421001;2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬衡陽市中心醫(yī)院腫瘤中心)

目前大腸癌的mFOLFOX6化療方案能夠顯著改善大腸癌患者的預(yù)后,但對(duì)消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等有顯著的副作用[1]?；仡櫺苑治霰驹?010年7月～2013年5月收治的98例晚期大腸癌患者資料。用復(fù)方斑蝥膠囊(康賽迪)聯(lián)合巖舒注射液配合mFOLFOX6方案與單用mFOLFOX6方案比較,觀察其臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

98例晚期大腸癌患者中,結(jié)腸癌56例,直腸癌42例,均系手術(shù)后復(fù)發(fā)或不能手術(shù)的晚期患者,均符合大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn),具有客觀病灶作為觀察和評(píng)價(jià)指標(biāo),KPS評(píng)分≥60分,無化療禁忌癥?；仡櫺詫?8例入選病例分為兩組:對(duì)照組46例,男26例,女20例;年齡29～72歲,中位年齡58歲;結(jié)腸癌24例,直腸癌22例;腺癌36例,黏液細(xì)胞癌6例,未分化癌4例;Ⅲ期18例,Ⅳ期28例;病程1～19個(gè)月,中位病程7.5個(gè)月;KPS評(píng)分60～100分;中位KPS評(píng)分70分;初治22例;復(fù)治24例。治療組52例,男33例,女19例;年齡32～68歲,中位年齡56歲;結(jié)腸癌28例,直腸癌24例;腺癌41例,粘液細(xì)胞癌4例,未分化癌6例,鱗癌1例;Ⅲ期21例,Ⅳ期31例;病程2～18個(gè)月,中位病程8個(gè)月;KPS評(píng)分60～100分,中位KPS評(píng)分70分;初治25例,復(fù)治27例。兩組患者基本資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采用mFOLFOX6方案化療:對(duì)照組46例,奧沙利鉑(Oxaliplatin,L-OHP)85 mg/m2靜滴第一天;亞葉酸鈣(Calcium Folinate,CF)每天200 mg/m2,在氟尿嘧啶(5-FU)前2 h靜滴,第1～2天;5-FU 400 mg/m2靜推第一天,然后再用2 400 mg/m2,46 h持續(xù)靜滴第1～2天;14天后重復(fù)治療;治療組52例,在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方斑蝥膠囊(貴州益佰制藥,0.75 g,口服,一天2次,連用30天)和巖舒注射液(5%葡萄糖注射液250 mL加復(fù)方苦參注射液20 mL,靜滴,一天一次,連用30天)。4個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)?；熎陂g常規(guī)應(yīng)用5-HT受體拮抗劑靜脈注射,每天1次,預(yù)防嘔吐(出現(xiàn)Ⅲ度以上嘔吐者,加用激素止吐,所有入組患者化療期間均未影響復(fù)方斑蝥膠囊按時(shí)按量口服)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

有效率的評(píng)估根據(jù)《修訂版實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[2]。有效率的類型包括:完全緩解(CR,所有靶病灶消失,無新病灶出現(xiàn),且腫瘤標(biāo)記物正常,至少維持4周)、部分緩解(PR,可測(cè)量的病灶的直徑總和至少下降30%,至少維持4周)、疾病穩(wěn)定(SD,靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR,或增大未達(dá)PD)、疾病進(jìn)展(PD,可測(cè)量的病變直徑的總和至少增加了20%,或出現(xiàn)新病灶)?？陀^緩解率(RR)為CR和PR的總和。藥物不良反應(yīng)分Ⅰ～Ⅳ級(jí)。用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量改善情況:治療后較治療前評(píng)分增加≥10分者為改善,增加或減少＜10分者為穩(wěn)定,減少≥10分者為下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,兩組計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期療效比較

每例患者均完成4個(gè)周期以上治療,共510個(gè)周期,均可評(píng)價(jià)療效。治療組RR 50.0%,其中初治患者RR 60.0%,復(fù)治患者RR 40.7%;對(duì)照組RR 37.0%,其中初治患者RR 45.5%,復(fù)治患者RR 29.2%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.305,P＜0.05),見表1。

表1 兩組近期療效比較(例,%)

2.2 兩組生活質(zhì)量(KPS評(píng)分)比較

治療組改善37例,穩(wěn)定12例,下降3例,改善率71.2%(37/52);對(duì)照組改善18例,穩(wěn)定17例,下降11例,改善率39.1%(18/46例),兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.1646,P＜0.05)。

表2 兩組生活質(zhì)量比較(例,%)

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

主要不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng),但均以I～Ⅱ度為主,Ⅲ～Ⅳ度少見。治療組與對(duì)照組比較,惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較(例,%)

3 討 論

大腸癌是人體較常見的惡性腫瘤,并且死亡率較高。每年約20% ～30%的大腸癌病人已屬晚期,單純手術(shù)已無法根治。因此化療在大腸癌的治療中擔(dān)負(fù)著重要的作用。5-Fu是治療大腸癌最廣泛應(yīng)用的化療藥物,為細(xì)胞周期特異性藥物(主要抑制S期細(xì)胞),單藥短時(shí)間靜脈滴注主要抑制RNA的合成,而持續(xù)靜脈滴注主要抑制胸苷酸合成酶(TS),從而抑制DNA的合成;單藥有效率10% ～25%[3],加用CF生化調(diào)節(jié)劑,可加強(qiáng)5-FU對(duì)TS的抑制作用,使5-Fu的細(xì)胞毒作用明顯加強(qiáng)。奧沙利鉑藥理學(xué)是第三代鉑類化合物,以DNA為靶作用部位,鉑離子與DNA鏈形成交聯(lián),從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。與5-Fu、亞葉酸鈣有一定的協(xié)同作用,聯(lián)合應(yīng)用可取得良好的療效,并對(duì)5-Fu耐藥的腫瘤細(xì)胞亦有效[4],是晚期大腸癌化療一線標(biāo)準(zhǔn)方案[5]。但明顯的不良反應(yīng)致使患者生存質(zhì)量下降,仍不能明顯延長(zhǎng)患者的生存期。

貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)的康賽迪膠囊是應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)方法將中藥人參、黃芪、刺五加、斑蝥并賦予半枝蓮、三棱、熊膽等制成的抗腫瘤免疫活性物制劑。能夠有效提高機(jī)體免疫功能,達(dá)到抑制及殺滅腫瘤細(xì)胞,同時(shí)保護(hù)正常細(xì)胞的作用[6]。復(fù)方斑蝥膠囊可使西醫(yī)化療增加療效,減輕骨髓毒性,提高患者生存質(zhì)量和化療耐受性[7]。人參提取物人參皂苷Rg3使S期的細(xì)胞減少,可增加細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥、影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因表達(dá),同時(shí)提高機(jī)體免疫功能[8]。黃芪多糖、刺五加多糖、莪術(shù)(欖香烯成分)屬活血化瘀藥,可改善機(jī)體血液循環(huán),擴(kuò)張血管,改善局部缺氧環(huán)境,在體內(nèi)可顯著增強(qiáng)刀豆蛋白ConA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖,增加荷瘤小鼠脾細(xì)胞總數(shù),可通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫活性提高抗腫瘤功能,產(chǎn)生雙相調(diào)節(jié)功能。斑蝥、半枝蓮等均有良好的抗腫瘤作用。半枝蓮具有解熱、抗癌、護(hù)肝、免疫調(diào)節(jié)、抑菌、抗病毒等藥理作用[9]。方中人參大補(bǔ)元?dú)?黃芪補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表;刺五加增強(qiáng)其補(bǔ)氣、健脾、益肺養(yǎng)心之功效[10]。病久及腎,腎精虧虛,方中女貞子補(bǔ)肝腎,強(qiáng)腰脊,入肝、腎二經(jīng);山萸肉補(bǔ)腎助陽,與女貞子合用,可補(bǔ)腎中真陰、真陽,元?dú)獾脧?fù),則病癥自除。此五味藥相配,共奏調(diào)理氣血陰陽,扶正培本之功。斑蝥、熊膽粉以毒攻毒,解毒散結(jié);三棱、莪術(shù)行氣破血,逐瘀散結(jié);半支蓮清熱解毒,消腫散結(jié)。縱觀全方配伍,扶正與祛邪并用,使補(bǔ)而不助邪,攻而不傷正,既能調(diào)整氣血陰陽和臟腑功能以調(diào)動(dòng)體內(nèi)免疫功能提高抗病能力,又能活血祛瘀,解毒散結(jié)以消滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。

復(fù)方苦參注射液同中藥苦參、土茯苓經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)方法提取加工而成的純中藥制劑,具有抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、止痛、改善生活質(zhì)量等作用,無明顯不良反應(yīng)[11]。其作用機(jī)理:(1)直接殺傷腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。(2)明顯抑制血管生成,發(fā)揮拮抗腫瘤細(xì)胞的增殖和遷徙作用[12]。(3)提高機(jī)體免疫功能,增加淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率(LBT)、自然殺傷細(xì)胞(NK)活性,使T細(xì)胞亞群中T3、T4顯著升高,T8相對(duì)降低,使T4/T8比值升高[13]。(4)對(duì)癌痛療效明顯,同時(shí)能夠改善患者食欲、睡眠等一般情況[14]。本文治療組和對(duì)照組的有效率分別是50.0%和37.0%(P＜0.05)。治療組患者的KPS改善率71.2%明顯高于對(duì)照組39.1%(P＜0.05)。接受化療的患者中應(yīng)用復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合復(fù)方苦參注射液的不良反應(yīng)明顯少于對(duì)照組(P＜0.05)。

綜上所述,對(duì)晚期大腸癌患者,采用復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合復(fù)方苦參注射液配合mFOLFOX6方案化療,與單純mFOLFOX6化療比較。無論是近期療效,還是生活質(zhì)量均得到明顯提高和改善,且不良反應(yīng)輕,值得臨床應(yīng)用。

[1]Tabernero J,Garcia-Carbonero R,Cassidy J,et al.Sorafenib in combination with oxaliplatin,leucovorin,and fluorouracil(modified FOLFOX6)as first-line treatment of metastatic colorectal cancer:the RESPECT trial[J].Clin Cancer Res,2013,19(9):2541-2550.

[2]Lencioni R,Llovet JM.Modified RECIST(mRECIST)assessment for hepatocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis,2010,30(1):52-60.

[3]樊濤,宋英杰,戴冬秋,等.mFOLFOX7方案治療晚期胃癌78例臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2009,16(20):1599-1602.

[4]王夏飛,王貴吉,裴迎新,等.FOLFOX6聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療晚期原發(fā)性肝癌的效果[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2012,47(3):385-387.

[5]劉嘉湘.中醫(yī)藥維護(hù)癌癥患者生存質(zhì)量的作用[J].中華腫瘤雜志,2002,24(3):309-310.

[6]宋春光,梁曉輝,薄挽瀾.復(fù)方斑蝥制劑對(duì)直腸癌微淋巴管生成影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,45(4):327-329.

[7]譚揚(yáng),趙福友,吳窮.復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療老年晚期胃癌的療效[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,4(4):393-395.

[8]安寧,朱文.人參皂苷Rg3抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2008,16(4):846-850.

[9]何福根,章紅燕,沈斌.半枝蓮抗腫瘤作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤,2008,17(2):108-112.

[10]張晶,劉芳芳,陳彥池,等.刺五加化學(xué)成分及藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)野生植物資源,2008,27(2):6210.

[11]李道睿,林洪生.大劑量復(fù)方苦參注射液治療中晚期惡性腫瘤的有效性和安全性[J].中華腫瘤雜志,2011,33(4):291-294.

[12]張彥,蔣繼愷,劉小珊,等.苦參堿誘導(dǎo)K562白血病細(xì)胞分化和凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].癌癥,2000,19(8):756-758.

[13]李敏,錢曉萍,劉寶瑞.奧沙利鉑聯(lián)合復(fù)方苦參注射液抗血管生成作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)癌癥雜志,2008,18(3):167-171.

[14]馮柏,趙學(xué)群,復(fù)方苦參注射液對(duì)肺癌患者免疫功能的影響[J].中國(guó)藥房,2007,18(33):2612-2613.