盧熠　楊悅

[摘要] 高脂血癥引發(fā)動脈粥樣硬化，與高血壓、冠心病、腦卒中及糖尿病等疾病密切相關(guān)。對于血脂異常的治療，目前臨床上仍是以藥物為主要治療手段，不同降血脂藥物作用機制及療效各有差異。本文對不同類型的降血脂藥物的作用機制及不良反應(yīng)進行綜述，以期為臨床合理應(yīng)用降血脂藥物進行參考。

[關(guān)鍵詞] 口服降血脂藥物；動脈粥樣硬化；低密度脂蛋白膽固醇

[中圖分類號] R972+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1674-4721（2014）02（b）-0180-02

血脂異常俗稱高脂血癥，高脂血癥是引發(fā)動脈粥樣硬化的最主要因素，與心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率之間存在著明顯的相關(guān)性，其死亡率占人類總死亡率的50%以上[1]。目前，高脂血癥的治療仍是以藥物為主體，但治療高脂血癥的藥物品種很多，效果各異。近年來隨著血脂異常人數(shù)的日益增多，降血脂藥物的應(yīng)用越來越普遍，對于臨床醫(yī)生來說，如何正確地選擇不同類型的降血脂藥物，成為一道難題。

1 目前臨床應(yīng)用的降血脂藥物

1.1 他汀類

他汀類藥物是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的一類調(diào)脂藥。臨床上經(jīng)常應(yīng)用的他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。他汀能夠有效降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達(dá)60%，三酰甘油（TG）降低7%～30%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高5%～15%，是降低LDL-C最強的藥物。2013年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會上，哈佛大學(xué)Eugene Braunwald教授總結(jié)心臟病學(xué)領(lǐng)域十大歷史事件，期間他將他汀、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物做為僅有的三個心血管藥物位列其中，可見他汀在心血管病防治中的重要地位。

1.1.1 他汀類藥物的作用特點

大量體外的研究結(jié)果[2-4]均支持他汀存在多效性作用，并且很多作用是獨立于降脂作用的，根據(jù)目前的研究，它有以下幾方面的作用。

1.1.1.1 改善血管內(nèi)皮功能 他汀可阻止低氧介導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮合成一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）減少，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO的能力，從而改善內(nèi)皮功能。有研究表明[5-7]，他汀能通過一種直接的、非降脂機制介導(dǎo)的效應(yīng)來改善內(nèi)皮功能，如激活內(nèi)皮細(xì)胞絲氨酸、蘇氨酸激酶，導(dǎo)致內(nèi)皮合成eNOS磷酸化，增加其活性。

1.1.1.2 抗炎作用 他汀能夠顯著降低C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度，CRP具有導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子表達(dá)的增加的生物活性，降低CRP水平可能是他汀類抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞因子表達(dá)的一個作用機制[8]。有研究顯示，抗炎作用強度和他汀應(yīng)用劑量成正比，可進一步降低心血管事件。

1.1.1.3 抗血小板及抑制血栓形成的作用 血小板活化在動脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展中起到十分重要的作用。他汀發(fā)揮抗血小板作用是通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶介導(dǎo)的異前列烷的形成，并調(diào)節(jié)磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）介導(dǎo)的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的形成和上調(diào)內(nèi)皮型eNOS來完成的。研究和觀察都支持他汀不僅是一種降脂藥，還可作為抗栓藥，特別是在發(fā)生急性血栓事件的時候[9-11]。他汀擁有獨特的抗栓作用，可以同時影響凝血和血小板活化，這是現(xiàn)有抗凝藥和抗血小板藥物不具備的。

1.1.2 他汀類藥物的不良反應(yīng)

大部分患者對他汀的耐受性良好，臨床試驗很少觀察到明顯的副作用，副作用通常較輕且短暫，盡管如此，這些藥物與其他藥物一樣并非完全沒有副作用，臨床中比較關(guān)注的副作用有以下幾點。

1.1.2.1 肝酶升高 他汀引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1%～2%，呈劑量依賴性，減量或停藥后多能恢復(fù)正常。對于一過性的肝酶升高，即使不調(diào)整藥物劑量或停藥，70%也可自行下降。對于肝酶升高的患者，繼續(xù)用藥未見肝衰竭的報道，也沒有證據(jù)表明應(yīng)用大劑量他汀類藥物與明顯的肝損傷及肝功能衰竭有關(guān)[12]。2013年ESC年會公布IDEAL肝功能亞組分析評估基線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高的患者強化阿托伐他汀治療的影響，結(jié)果顯示基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，強化他汀治療獲益更多。2012年2月，美國食品與藥物管理局（FDA）更新他汀類藥物標(biāo)簽，取消了常規(guī)定期監(jiān)測用藥者肝酶的要求。FDA指出，服用他汀類藥物所致的嚴(yán)重肝損傷少見且不可預(yù)知[13]。

1.1.2.2 肌病 他汀的肌肉毒性包括肌痛、肌炎、肌痙攣、肌強直、肌無力等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致橫紋肌溶解[14]。為了防止他汀相關(guān)肌病的發(fā)生，應(yīng)注意可能導(dǎo)致發(fā)生危險的因素：高齡；體型瘦小、虛弱；多系統(tǒng)疾?。粐g(shù)期；他汀與其他類藥物如貝特類藥物、環(huán)孢素類藥物等合用時引起，單獨應(yīng)用較少出現(xiàn)。

1.1.2.3 血糖升高 一些研究和薈萃分析提示[15-16]，與安慰劑相比，他汀與新發(fā)糖尿?。╪ew onset diabetes，NOD）風(fēng)險增加有關(guān)，并且該風(fēng)險增加可能與他汀類治療強度成正比。但應(yīng)用他汀治療的患者NOD微量增加的潛在機制尚未知。2013年1月24日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布消息[17]，更新了所有他汀類藥物的說明書，增加了血糖水平升高風(fēng)險及在已經(jīng)存在糖尿病疾病風(fēng)險的患者中小幅升高的糖尿病風(fēng)險。加拿大衛(wèi)生部得出結(jié)論認(rèn)為，糖尿病風(fēng)險主要見于已存在糖尿病風(fēng)險因素的患者中，例如已有葡萄糖水平或TG水平升高、肥胖或高血壓者，但是他汀類藥物在減少血液膽固醇方面的整體心血管獲益依然大于其風(fēng)險。

1.2 貝特類

貝特類藥物是單純高TG血癥或混合型高脂血癥患者的首選藥物，其通過激活過氧化酶體增殖物激活型受體（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR），降低血漿中TG的水平[18]。目前最常用的藥物為非諾貝特和吉非羅齊。

1.2.1 貝特類藥物的作用特點

貝特類藥物可降低TG 22%～43%，降低總膽固醇（TC）6%～15%，有不同程度升高HDL-C的作用，不同貝特類藥物對LDL-C的作用效果差異很大[19]。貝特類藥物適應(yīng)證為高TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。高TG血癥作為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，現(xiàn)仍有爭議。由于TG的不均一性，富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒（CM）和含有不同亞成分的極低密度脂蛋白（VLDL），使得TG與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）和冠心病的關(guān)系更為復(fù)雜，因此貝特類對冠心病防治的價值尚無確切定論。目前，國內(nèi)外的血脂異常治療指南均將LDL-C作為調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，只有LDL-C達(dá)標(biāo)后，再考慮升高HDL-C和降低TG（為治療的次要目標(biāo)）。但在2007年中國成人血脂異常防治指南也強調(diào)，對于高TG（>5.65 mmol/L）血癥患者，為防止急性胰腺炎的發(fā)生，首先應(yīng)積極降低TG。

1.2.2 貝特類藥物的副作用

貝特類藥物常見的不良反應(yīng)有惡心、燒灼感、嘔吐、食欲缺乏、腹脹、腹瀉等，偶有一過性ALT升高，嚴(yán)重的導(dǎo)致肝損害，與他汀類聯(lián)用增加肌病危險。貝特經(jīng)肝細(xì)胞色素P450代謝，經(jīng)腎臟排泄，對華法林、胰島素有相互干擾的作用。

1.3 煙酸類

煙酸屬于水溶性維生素，當(dāng)用量超過作為維生素作用用量時具有明顯的降脂作用。煙酸可降低TG及TC水平，還可顯著降低脂蛋白（a）[Lp（a）]，臨床可應(yīng)用于各種高脂血癥[20]。由于普通型煙酸制劑不良反應(yīng)較多，臨床較少應(yīng)用。近年來，對煙酸的劑型進行了改進，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減少。

1.3.1 煙酸類藥物的作用特點

煙酸可使血漿TG降低20%～50%，HDL-C升高15%～35%，TC降低15%～30%，LDL-C降低5%～25%，煙酸還是唯一可以降低Lp（a）的降脂藥物[21]。現(xiàn)有的調(diào)脂藥物中，煙酸升高HDL-C的作用最強。煙酸可作為單一或輔助治療用藥。在一般劑量的他汀治療LDL-C不能達(dá)標(biāo)時可以加用煙酸。但值得注意的是AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究顯示，以他汀為對照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，更多降低了LDL-C，但未能更多降低不良事件。

1.3.2 煙酸類藥物的副作用

煙酸不良反應(yīng)主要為紅斑、潮熱、皮膚瘙癢、頭痛、乏力等，多見于服藥開始1～2周，繼續(xù)服用藥物不良反應(yīng)可減輕或消失。面紅的發(fā)生可能有前列腺素參與，如預(yù)先30 min服用阿司匹林，可減少此種不良反應(yīng)。煙酸嚴(yán)重副作用為誘發(fā)或加重消化性潰瘍。偶爾可引起肝功能損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至可見膽汁淤積性黃疸。一旦出現(xiàn)這些反應(yīng)就應(yīng)及時停藥，這些異?？上?。煙酸不宜用于妊娠和哺乳期婦女。

1.4 膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑是一類新型降膽固醇藥物，目前上市的僅有依折麥布，它是由默克公司開發(fā)，2002年首先在美國和德國上市。其作用方式不同于其他類降脂藥抑制內(nèi)源性膽固醇的合成或吸收，它靶向外源性膽固醇通道，抑制腸道內(nèi)飲食和膽汁中膽固醇的吸收，不影響TG和脂溶性維生素的吸收。上市早期的臨床試驗表明[22-23]，單獨應(yīng)用依折麥布可使LDL-C降低17%～23%，使TC水平降低15%以上。依折麥布可單用或與他汀類藥物聯(lián)合用于各型高脂血癥，尤其適用于對他汀類藥物效果不佳或不能耐受的患者。依折麥布與華法林、地高辛、口服避孕藥、非諾貝特、他汀類藥物聯(lián)用時，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥動學(xué)方面的相互作用。雖然其降膽固醇作用稍弱于他汀類藥物，但該藥良好的安全性和耐受性成為其最大的臨床優(yōu)勢。但目前依折麥布上市時間較短，主要的臨床研究都集中在歐美人群，樣本量小，所以并不能明確依折麥布遠(yuǎn)期的安全性和耐受性。

1.5 膽酸螯合劑

膽酸螯合劑又稱為膽酸擱置劑，主要為堿性陰離子交換樹脂。膽酸螯合劑在腸道內(nèi)與膽酸不可逆結(jié)合，使膽酸在腸道內(nèi)吸收減少，膽酸排除增加，肝細(xì)胞消耗膽固醇增加。膽酸螯合劑可使血液中TC水平降低15%～20%，使LDL-C降低20%～25%，對于TG無降低作用或稍有升高作用，故僅適應(yīng)于單純高膽固醇血癥，或與其他降脂藥物合成治療混合型高脂血癥。此類藥物主要有考來烯胺、考來替泊以及鹽酸考來維侖[24]，國內(nèi)臨床應(yīng)用較少。本類藥物的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹脹、便秘、腹瀉、腸梗阻等，考來烯胺和考來替泊與地高辛、華法令、他汀類、貝特類相互作用，干擾脂溶性維生素的吸收，降低其他藥物的吸收和生物利用度，故聯(lián)合應(yīng)用要注意[25]。

2 展望

《中國心血管病報告2012》報告顯示，我國人群血脂水平呈持續(xù)上升趨勢，估計我國血脂異常者至少2.5億，嚴(yán)重威脅著人們的生命安全。由于高脂血癥及其相關(guān)的心腦血管性疾病的迅速增多刺激了降脂藥物的研究和開發(fā)。從降脂的新機制、作用新靶點到新劑型改造再到復(fù)方制劑的開發(fā)都顯得蒸蒸日上、如火如荼。血脂異常會引發(fā)心腦血管等相關(guān)疾病，國內(nèi)外的血脂防治指南都明確提出，LDL-C是首要治療目標(biāo)，而他汀類降血脂藥物是干預(yù)LDL-C的最有效手段，也是當(dāng)前動脈粥樣硬化防治的基石。此外，在腦卒中、高血壓、房顫、腫瘤、感染、阿爾茨海默病、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢綜合征以及宮頸上皮內(nèi)瘤變等治療和一級/二級預(yù)防方面也都顯示出良好療效。他汀類既可單獨用藥，也多用于聯(lián)合應(yīng)用，并且藥效顯著、安全性好，處方量大，已經(jīng)成為心血管治療的常規(guī)用藥。貝特類、膽酸螯合劑和煙酸類等藥物可根據(jù)患者的血脂異常類型，給予個體化治療。但就目前來看，他汀類藥物仍會以其獨特的療效占有降脂藥的主導(dǎo)地位。新的降脂治療藥物：膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、ApoB合成抑制劑、甲狀腺激素類似物、PPAR雙重或三重激動劑、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2抑制劑等還在研發(fā)中或臨床試驗階段，由此可見，新型降血脂藥物研究要上一個新的臺階尚需很長一段時間。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孫占軍，裴萍.降血脂藥物應(yīng)用及發(fā)展[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（5）：14-15.

[2] 唐詩偉.他汀類調(diào)脂外作用[J].藥品評價，2011，8（9）：2-46.

[3] 韓薇，李為民.他汀類藥物獨立于降脂作用以外的多效性評價[J].中國老年醫(yī)學(xué)雜志，2005，24（11）：875-877.

[4] 徐輝，楊躍進.他汀類藥物多效性的臨床研究進展[J].心血管病學(xué)進展，2011，32（5）：649-652.

[5] 李建軍.如何認(rèn)識調(diào)脂藥物的調(diào)脂外作用[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2012，4（8）：11-13.

[6] Fukumoto Y，Libby P，Rabkin E，et al.Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of wantanabe heritable hyperlipidemic rabbits[J].Circulation，2001，103（7）：993-999.

[7] 廖清池，周勝華.他汀類藥物與血管新生研究進展[J].心血管病學(xué)進展，2013，34（2）：276-279.

[8] Carl JV，Antonio MG，Craig TB.The evolving role of statins in the management of atherosclerosis[J].J Am Coll Cardiol，2000，35（1）：1-10.

[9] Kearney D，F(xiàn)itzgerald D.The anti-thrombotic effects of statins[J].J Am Coll Cardiol，1999，33（5）：1305-1307.

[10] 胡珊.他汀類藥物對C反應(yīng)蛋白及腦梗死的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（11）：1924-1927.

[11] 趙丹.他汀類藥物的多效性作用概述[J].藥物流行病學(xué)雜志，2012，21（1）：41-42.

[12] Cohen DE，Anania FA，Chalasani N.For the National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel.An assessment of statin safety by hepatologists[J].Am J Cardiol，2006，97（8A）：77C-81C.

[13] 葉平.2012他汀類藥物安全性再認(rèn)識[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜，2012，4（8）：1-3.

[14] Armitage J.The safety of statins in clinical practice[J].Lancet，2007，370（9601）：1781-1790.

[15] Erickson KF，Japa S，Owens DK，et al.Cost-effectiveness of statins for primary cardiovascular prevention in chronic kidney disease[J].J Am Coll Cardiol，2013，61（12）：1250-1258.

[16] Ko DT，Wijeysundera HC，Jackevicius CA，et al.Diabetes mellitus and cardiovascular events in older patients with myocardial infarction prescribed intensive-dose and moderate-dose statins[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2013，6（3）：315-322.

[17] 加拿大衛(wèi)生部.加拿大更新他汀類藥物說明書增加血糖水平升高和糖尿病風(fēng)險[J].中國藥物評價，2013，30（2）：88.

[18] 龔海榮，李向平，梁思宇.貝特類調(diào)脂藥物研究進展[J].中南藥學(xué)，2011，9（7）：539-542.

[19] Chapman MJ.Fibrates：therapeutic review[J].Br J Diabetes Vasc Dis，2006，6（1）：11-19.

[20] 趙水平.煙酸類調(diào)脂藥物研究進展[J].專家評說，2010，8（2）：5-8.

[21] Vogt A，Kassner U，Hostalek U，et al.Prolonged-release nicotinic acid for the management of dyslipidemia：an update including results from the NAUTILUS study[J].Vasc Health Risk Manag，2007，3（4）：467-479.

[22] Sudhop T，Lütjohann D，Kodal A，et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans[J].Circulation，2002，106（15）：1943-1948.

[23] Bays HE，Moore PB，Drehobl MA，et al.Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia：pooled analysis of two phase Ⅱ studies[J].Clin Ther，2001，23（8）：1209-1230.

[24] 楊詩杰，蘇汝好，項嵐，等.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展[J].醫(yī)藥論壇雜志，2006，27（1）：90-92.

[25] 詹凌青，王琳.降脂藥的分類及其臨床應(yīng)用[J].實用醫(yī)技雜志，2011， 18（3）：269-271.

（收稿日期：2013-11-05 本文編輯：郭靜娟）