史 欣

（河南省襄城市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 襄城 452670）

基于辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)探索

史 欣

（河南省襄城市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 襄城 452670）

目的 對基于辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動(dòng)力學(xué)影響進(jìn)行分析和探討。方法 此次臨床研究主要以24只白兔為實(shí)驗(yàn)對象，采用隨機(jī)分配的原則，將所有白兔分成對4組，每個(gè)組別各6例。分別為誘導(dǎo)3 d組、誘導(dǎo)5 d組、對照3 d組以及對照組5 d組。對照組實(shí)施濃度為2%的羧甲基纖維素以及厄貝沙坦灌胃，實(shí)驗(yàn)組實(shí)施辛伐他汀的2%羧甲基纖維素溶液合并厄貝沙坦灌胃。使用HPLC-熒光法對白兔的血藥濃度進(jìn)行檢測。結(jié)果 經(jīng)臨床研究結(jié)果顯示，對照組5 d與誘導(dǎo)5 d組的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。誘導(dǎo)3 d組以及誘導(dǎo)5 d組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。結(jié)論 經(jīng)臨床研究結(jié)果表明，誘導(dǎo)5 d組對厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)存在顯著的影響，影響機(jī)制可能與P-gp密切相關(guān)。

辛伐他汀；厄貝沙坦；藥代動(dòng)力學(xué)；實(shí)驗(yàn)探索

在臨床上，辛伐他汀是一種常見的藥物，主要應(yīng)用在調(diào)脂方面，是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑[1]。在藥物機(jī)制上，其主要是對機(jī)體低密度脂蛋白水平以及血總膽固醇水平進(jìn)行控制。辛伐他汀還能夠與厄貝沙坦等抗高血壓藥物配合，從而有效提高臨床治療的效果[2]。此次主要以24只白兔為實(shí)驗(yàn)對象進(jìn)行分組研究，對辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行分析和探討，詳細(xì)臨床報(bào)道如下所示。

1 資料與方法

1.1 一般資料：此次臨床研究主要以24只白兔為實(shí)驗(yàn)對象，其中雄兔有12例，雌兔有12例。體質(zhì)量為2.4～3.3 kg，平均體質(zhì)量為2.7 kg。所有白兔均不存在臨床疾病，身體檢查不存在異常情況。采用隨機(jī)分配的原則，將所有白兔分成4組，每個(gè)組別各6例。四個(gè)組別的白兔在性別、體質(zhì)量等一般資料的比較上，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性。

1.2 方法：此次臨床研究涉及設(shè)備和儀器包括了高效液相色譜儀、色譜數(shù)據(jù)工作站、低溫冰箱、離心機(jī)、熒光檢測器、電子分析天平、渦旋混合器。四個(gè)組別分別設(shè)為誘導(dǎo)3 d組、誘導(dǎo)5 d組、對照3 d組以及對照5 d組。各個(gè)組別的用藥情況如下：①對照3 d組：使用濃度為2%的羧甲基纖維素溶液進(jìn)行灌胃，連續(xù)3 d，每天1次，第4天早上8點(diǎn)服用厄貝沙坦進(jìn)行治療，劑量為50 mg/kg。②對照5 d組：使用濃度為2%的羧甲基纖維素溶液進(jìn)行灌胃，連續(xù)5 d，每天1次，第6天早上8點(diǎn)使用厄貝沙坦進(jìn)行治療，劑量為50 mg/kg。③誘導(dǎo)3 d組：取劑量為5 mg/kg的辛伐他汀溶于濃度為2%的羧甲基纖維素溶液中進(jìn)行灌胃，連續(xù)3 d，每天1次，第4天早上8點(diǎn)使用厄貝沙坦進(jìn)行治療，劑量為50 mg/kg。④誘導(dǎo)5 d組：取劑量為5 mg/kg的辛伐他汀溶于濃度為2%的羧甲基纖維素溶液中進(jìn)行灌胃，連續(xù)5 d，每天1次，第6天早上8點(diǎn)使用厄貝沙坦進(jìn)行治療，劑量為50 mg/kg。采用HPLC-熒光法進(jìn)行血藥濃度檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：此次臨床研究主要采用SPSS12.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 觀察指標(biāo)：對四組白兔的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行觀察和比較,參數(shù)指標(biāo)主要包括Cmax、Tmax、CL、V、C-last以及Lambda-z。

2 結(jié) 果

四組白兔的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較見表1。

由表1可以看出，誘導(dǎo)3 d組以及對照3 d組在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較，差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；對照5 d組以及誘導(dǎo)5 d組在藥代動(dòng)力學(xué)比較上，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；誘導(dǎo)3 d組以及誘導(dǎo)5 d組在藥代動(dòng)力學(xué)比較上，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。

表1 四組白兔藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較

3 討 論

在此次臨床研究中，誘導(dǎo)組經(jīng)過辛伐他汀誘導(dǎo)之后，清除率CL顯著降低，由此可見，對于厄貝沙坦而言，辛伐他汀能夠影響其清除率。厄貝沙坦是一種CYP3A4的特異性底物，而厄貝沙坦則是通過CYP2C9進(jìn)行氧化，不會因CYP3A4而被代謝。由此可見，辛伐他汀對厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)存在顯著影響，且這種影響與CYP2C9沒有相關(guān)性，可能是與CYP3A酶以及P-糖蛋白存在相關(guān)性[3]。

對于機(jī)體藥物處置工作而言，P-糖蛋白是一種重要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，其能夠通過ATP的水解所產(chǎn)生的能力將細(xì)胞內(nèi)部底物轉(zhuǎn)運(yùn)到外部。P-糖蛋白主要分布在人體的各個(gè)組織，包括肝臟、胎盤、腸道、血睪屏障、血腦屏障、腎臟、心臟內(nèi)部小動(dòng)脈、毛細(xì)血管以及淋巴細(xì)胞系等。P-糖蛋白的分布以及藥物逆向轉(zhuǎn)運(yùn)功能，也使得P-糖蛋白能夠參與到藥物的吸收、代謝、清除以及分布過程中。P-糖蛋白的底物范圍較廣，因底物存在親脂性的關(guān)系，因此成為了與P-糖蛋白相結(jié)合的一個(gè)重要參數(shù)。厄貝沙坦存在脂溶性，因此也成為了P-糖蛋白的底物。相關(guān)研究也證實(shí)，厄貝沙坦對P-糖蛋白存在弱抑制的效果。國外相關(guān)研究也證實(shí)，他汀類藥物在高濃度的情況下會對P-糖蛋白進(jìn)行抑制，且辛伐他汀能夠通過對P-糖蛋白的糖基化進(jìn)行破壞達(dá)到抑制P-糖蛋白的目的，且隨著時(shí)間的增加，這種破壞作用會加劇。這也是此次研究中，誘導(dǎo)3 d組與誘導(dǎo)5 d組之間差異性明顯的主要原因[4-5]。

在此次臨床研究中，我院對24只白兔進(jìn)行分組研究，通過研究結(jié)果比較，對照3 d組與誘導(dǎo)3 d組在臨床上不存在顯著差異性，而誘導(dǎo)5 d組與對照5 d組則存在顯著差異性，由此可見，誘導(dǎo)5 d組的厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)受到的影響較為顯著。

綜上所述，辛伐他汀對厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)存在顯著的影響，這可能是因?yàn)樾练ニ『投蜇惿程雇瑯幼鳛樗幬镛D(zhuǎn)運(yùn)體的P-糖蛋白抑制劑相關(guān)，通過競爭導(dǎo)致P-糖蛋白受到抑制，導(dǎo)致厄貝沙坦藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)受到影響。基于辛伐他汀對厄貝沙坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響，在今后也將進(jìn)一步分析和深入研究。

[1] 孔祥,楊解人,郭莉群,等.單純腎性和復(fù)合型腎性高血壓大鼠主動(dòng)脈功能的對比研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2009,3(2):166-167.

[2] 王鳳芝.辛伐他汀致藥物性肝損害1例[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2011,3(8): 231-232.

[3] 劉蓉,劉銘雅,魏盟,等.辛伐他汀和羅格列酮對內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響[J].世界臨床藥物,2011,3(6):112-113.

[4] 金旭明,劉翠芹.辛伐他汀致嚴(yán)重肝臟損害久治不愈一例[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2011,4(7):187-188.

[5] 李秀麗.辛伐他汀對血脂水平的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2011,(16): 241-242.

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