王翠華 曲范杰 孔研

肺癌的發(fā)病率及死亡率居世界之首，已報告在新診斷的晚期非小細胞肺癌中，≥65歲的老年患者占50%以上，≥70歲的老年患者占30%～40%，大多數(shù)老年肺癌患者最終死于化療的合并癥及臟器衰竭[1]。因此，老年肺癌的治療是目前臨床醫(yī)師極為關(guān)注的熱點，如何使老年肺癌患者在晚年的治療中得到較好的生活質(zhì)量，延長生存期，是醫(yī)療上急待解決的重要問題。目前鉑類聯(lián)合第三代細胞毒藥物的兩藥聯(lián)合是標準的一線方案，但結(jié)合老年患者重要臟器的儲備功能已差，對化療藥物耐受性極差的特點，本研究對比吉西他濱單藥與多西他賽單藥一線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效及不良反應(yīng)，為老年肺癌患者的一線化療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 55例患者來源于大連市第三人民醫(yī)院收集2007年1月1日～2012年10月1日住院患者，均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診的NSCLC,均有可客觀測量病灶。其中男性28例，女性27例。年齡為67～80歲，平均為71歲。腺癌為24例，鱗癌為21例，肺泡癌為5例，大細胞癌為2例，腺鱗癌為2例，未分化1例。 全部患者的肝腎功能、血常規(guī)、心電圖檢查正常。Karnofsky評分>70分。體力狀況評分(PS)評分0～1分?；颊唠S機分為吉西他濱組或多西他賽組。兩組間患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2治療方案 吉西他濱組：吉西他濱1000 mg/m2,d1、d8，靜脈滴注30 min。多西他賽組：多西他賽75 mg/m2, d1,靜脈滴注。兩組患者均以21 d為1周期。所以患者在接受多西他賽治療前一天始予地塞米松口服，連服3 d。

表1 兩組患者一般資料(例)

1.3療效及毒性反應(yīng)評價 化療療效的評價按照WHO制定的實體瘤療效標準(RECIST),分為完全緩解(CR),部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。以(CR+PR)計算有效率(RR)。毒副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)評定標準分為0～4級。連續(xù)用藥2個周期評價療效，如病情緩解應(yīng)于4周后進行療效確認。

1.4隨訪 所有的患者均有完整的隨訪資料，隨訪時間截止于2013年10月1日。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 16.0軟件。兩組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1療效 55例無CR病例，吉西他濱組PR 8例，SD 11例，PD 10例，有效率為27.8%, 中位生存期為5.5個月；多西他賽組PR 7例，SD 12例，PD 7例，有效率為26.9%,中位生存期為6個月。兩組比較有效率及中位生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2不良反應(yīng) 組患者的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、黏膜炎、肝功損害、乏力等。吉西他濱組與多西他賽組血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為47.8%和50%。差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，其中III/IV度血液學(xué)毒性均未超過5%。其他的毒副反應(yīng)發(fā)生率兩組相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來,由于人口老齡化，老年肺癌的發(fā)病率及死亡率逐年上升，多數(shù)患者確診時已為在晚期，失去了手術(shù)機會。ELVIS試驗[2]明確，年齡并不是老年晚期NSCLC患者化療的絕對禁忌，對于一般狀況較好的患者，化療優(yōu)于最佳支持治療[3]。但隨著年齡的增加，全身各系統(tǒng)器官逐漸趨向衰老而產(chǎn)生退行性變化，各器官的功能調(diào)節(jié)作用明顯下降，從而影響化療藥物在體內(nèi)的代謝和排泄，而且老年患者的骨髓儲備力量減弱，各種應(yīng)激反應(yīng)和耐受性也相對較差，在化療過程中易骨髓抑制、肝腎損傷等不良反應(yīng)。因此，對于老年非小細胞肺癌患者化療方案的選擇除了考慮療效，更應(yīng)兼顧其生活質(zhì)量及其對化療藥物的耐受性，讓患者真正從治療中獲益。

目前，第三代新的細胞毒藥物單藥化療是老年晚期NSCLC一線治療方案之一，老年晚期NSCLC單藥化療與最佳支持治療相比，可提高生存率，改善生活質(zhì)量[4]。吉西他濱是新一代治療NSCLC有效治療藥物，它可以在細胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，形成有抗癌活性的二磷酸和三磷酸雙氧胞嘧啶核苷[5]，其單藥治療NSCLC的有效率為20%～27%。Quoix等[6]報道吉西他濱單藥治療老年晚期非小細胞肺癌患者的有效率為25%，且耐受性較好，可有效改善Karnofsky評分，延長PFS。多西他賽是半合成的紫杉類衍生物，屬于細胞周期特異性藥物，通過促進小管聚合成穩(wěn)定的微管，并抑制其解聚使微小管的數(shù)量顯著減少，抑制腫瘤細胞分裂，將細胞阻斷于M期，其作用機制與紫杉醇相同，穩(wěn)定微管的作用是紫杉醇的2倍[7]。 誘導(dǎo)凋亡可能是化療藥物引起細胞毒作用的一個重要機制， blc-2蛋白是一種凋亡抑制劑，而多西他賽是一種有效的blc-2磷酸化誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)包括肺癌在內(nèi)的blc-2蛋白過表達的實體瘤的凋亡; 多西他賽在細胞濃度高且潴留時間長,對于過度表達P糖蛋白的許多人類腫瘤多藥耐藥相關(guān)蛋白具有抗癌活性。在NSCLC的臨床治療中,多西他賽主要作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移肺癌的二線治療,具有良好的療效。2002年美國批準多西他賽可以作為一線用藥以來，已有臨床資料證明了該藥的良好療效[8]。有報道一線治療老年NSCLC患者的有效率為21.7%～38%，患者的中位生存期為6.3～8個月[9]。本研究結(jié)果與以上報道基本相符。本研究針對老年晚期NSCLC的特點，觀察吉西他濱與多西他賽單藥化療療效及安全性，結(jié)果顯示：55例無CR病例，吉西他濱組有效率(27.6%) 中位生存期為5.5個月；多西他賽組有效率(26%)中位生存期為6個月。兩組比較有效率及中位生存期無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組的安全性尚可，III/IV度血液學(xué)毒性均未超過5%，并且經(jīng)對癥治療后均恢復(fù)良好，患者耐受性較好。

目前，分子靶向治療也給老年患者提供了一種治療手段，EGFR-TKI已廣泛應(yīng)在晚期非小細胞肺癌中，亦可用于老年NSCLC患者的一線治療，其對腫瘤細胞的選擇性高，耐受性好，符合老年患者用藥原則，是老年晚期NSCLC患者治療的選擇之一。本研究中PD的患者應(yīng)用靶向治療，也有一部分患者受益。

總之，根據(jù)老年患者的一般狀況，合理的選擇治療方案進行個體化治療，會延長患者的生存期，提高其生活質(zhì)量。吉西他濱與多西他賽單藥治療老年晚期NSCLC患者安全有效，生活質(zhì)量改善，兩者的療效及安全性相當(dāng)，均可作為老年晚期NSCLC患者一線方案應(yīng)用于臨床。

[1] Pirker R, Minar W. Chemotherapy of advanced non-small cell lung cancer.Front Radiat Ther Oncol,2010(42):157-163.

[2] The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst,1999(91):66-69.

[3] Batura-Gabryel H, Foremska-Iciek J. Lung cancer in the elderly-increasing epidemiological problem of 21st century. Rocz Akad Med Bialymst,2005(50):152-155.

[4] 胡志鵬,胡廣銀.吉西他濱治療老年晚期肺癌29例.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2007(23):2924-2927.

[5] 張曉南,魏長宏,王作志，等.國產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌36例近期療效觀察.臨床腫瘤學(xué)雜志,2005(10):652-653.

[6] Quiox E, Breton JL, Ducolone A, et al. First line chemotherapy with gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer elderly patients: a randomized phase II study of 3-week versus 4-week schedule. Lung cancer,2005(47):405-412.

[7] 周際昌.實用腫瘤學(xué).北京：人民出版社，2003：347-351.

[8] 張彤，任國平，張振海.單藥泰索帝每周方案治療晚期老年非小細胞肺癌64例療效觀察.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006,14(12)：1540-1542.

[9] Georgoulias V,Ardavanis A,Agelidou A,et al. Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase III trial.Journal of clinical oncology,2004,22(13):2602.