薛 晶，申興斌

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

胰島素樣生長因子與乳腺癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

薛 晶，申興斌△

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

乳腺癌;胰島素樣生長因子;胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白

隨著人口老齡化及自然社會(huì)環(huán)境的變化，惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增高，且有逐年升高趨勢，據(jù)2005年的研究表明，乳腺癌在女性中發(fā)病率最高，每年大概有115萬新病例，占所有腫瘤的23%[1]。雖然相對(duì)于發(fā)達(dá)國家我國乳腺癌的發(fā)病率較低，但我國乳腺癌的發(fā)病率有上升趨勢[2]。對(duì)于腫瘤的研究，血清中的類胰島素生長因子(IGFs)系統(tǒng)為一新興領(lǐng)域。已有研究表明，胰島素樣生長因子對(duì)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[3]，IGFs系統(tǒng)主要通過自和(或)旁分泌促進(jìn)組織細(xì)胞的生長及其與生長有關(guān)的反應(yīng)。與胰島素樣生長因子有關(guān)的疾病有以下幾種:內(nèi)分泌紊亂、糖尿病、胰島素抵抗、多囊卵巢綜合征及腫瘤。本文主要通過對(duì)胰島素樣生長因子家族的認(rèn)識(shí)來了解其在乳腺癌發(fā)病過程中的作用。

1 IGFs家族概述

IGFs是由Salmana和Daughaday于1957年發(fā)現(xiàn)的，其命名主要是由于其基因結(jié)構(gòu)與胰島素的同源性極高，且其功能作用與胰島素相似，所以，稱其為類胰島素生長因子或胰島素樣生長因子。IGFs家族包含的因子主要有胰島素樣生長因子(IGF-1，IGF-2)及其受體(IGF-R)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)，其中與胰島素樣生長因子有較高結(jié)合能力的為IGFBP1-IGFBP6，此外，還有7種結(jié)合能力較低、被稱作胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的相關(guān)蛋白(IGFBP-rp)。胰島素樣生長因子家族在人體多種組織均有存在，在人體血液中主要是通過胰島素生長因子受體與其特異性的胰島素結(jié)合蛋白相結(jié)合而發(fā)揮胰島素樣作用，并可增加穩(wěn)定性及延長壽命。

2 IGFs系統(tǒng)功能及正常生理功能

IGFs系統(tǒng)主要作用為促進(jìn)各種細(xì)胞的增值與分化，在抗細(xì)胞凋亡方面也有重要作用，主要是通過自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌等多種途徑與IGFBP結(jié)合。其發(fā)揮作用的主要方式有以下兩種:(1)MAPK通路,可促進(jìn)新血管生成，可為腫瘤提供多種營養(yǎng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和癌細(xì)胞擴(kuò)散，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖;(2)PI3K通路，其主要作用是參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等。

IGFs系統(tǒng)具有強(qiáng)大的生物學(xué)功能，細(xì)胞發(fā)育的狀態(tài)及周圍內(nèi)環(huán)境，再加上其激素和(或)生長因子的存在，決定IGFs系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)。1988年，Daughaday的研究表明:(1) IGF-1與IGF-2能抑制生長激素的分泌，但作用不同，生長抑素只對(duì)IGF-1發(fā)揮正向調(diào)控作用，而IGF-2則可能通過間接方式發(fā)揮作用。(2)兩者均能與IGFBP-3發(fā)生競爭性結(jié)合，IGF-1親和力最高，IGF-2在高濃度下也可以起到抑制作用[4]。

3 IGF-1與正常乳腺的關(guān)系

現(xiàn)有研究表明，乳腺正常發(fā)育的反饋機(jī)制是生長激素(GH)與IGF-1軸[5]。生長激素主要通過IGF-1間接對(duì)乳腺起作用。對(duì)IGF-GH軸的最新研究表明:生長激素刺激肝臟分泌IGF-1，反過來，IGF-1抑制GH[6]。血液循環(huán)過程中，IGF-1的儲(chǔ)存形式主要是通過與結(jié)合蛋白形成的復(fù)合物，并受GH的調(diào)控。

4 IGFs系統(tǒng)與乳腺癌

4.1 IGF-1、IGF-2與乳腺癌 大量實(shí)驗(yàn)表明，IGFR-1在一些惡性腫瘤組織中的表達(dá)常高于相應(yīng)的正常組織[7]。此研究結(jié)果也應(yīng)適用于乳腺癌，主要是由于IGF-1和IGF-2對(duì)乳腺(正?；驉盒?細(xì)胞有促有絲分裂的作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Canzian等[8]人發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因的鼠高表達(dá)的IGF-1在多種惡性腫瘤(包括乳腺癌)中發(fā)生，而介導(dǎo)的主要是IGF-1R。陸文匯等[9]人的研究也表明，在循環(huán)血中，IGF-1的水平和乳腺癌的發(fā)病呈正相關(guān)。還有研究證實(shí)，乳腺癌患者的血清中測得IGF-1水平明顯比乳腺正常及良性疾病患者的血清中高，其表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、治療及預(yù)后有密切關(guān)系[10]。由此可知，血清中IGF-1的水平可以作為乳腺癌的高危因素，并對(duì)乳腺癌的發(fā)生率有指導(dǎo)作用。Pasanisi等[11]人在對(duì)110例乳腺癌患者的研究中表明，血清中IGF-2與乳腺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)果還有待證實(shí)，本實(shí)驗(yàn)只對(duì)IGF-1與乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行研究證實(shí)。

4.2 IGF-1R與乳腺癌 IGF-IR的本質(zhì)是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白受體,是由α及β兩個(gè)亞單位組成的β-αα-β四聚體[12]，此受體具有有絲分裂原作用,在促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂增殖、保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受凋亡及調(diào)節(jié)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化等生物功能方面有顯著作用[13]。在一些體外實(shí)驗(yàn)的研究中，利用IGF-IR的單克隆抗體阻斷IGF-I及其受體的結(jié)合，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并使其凋亡。關(guān)于IGF-1R與乳腺癌的研究表明:IGF-1R在乳腺癌患者血清中的表達(dá)率明顯高于正常乳腺組織[14]，并發(fā)現(xiàn)癌組織中IGF-1R受體的激酶活性和自體磷酸化較正常細(xì)胞要高2-4倍。還有研究發(fā)現(xiàn)[15-16]，IGF-IR的表達(dá)與乳腺癌的腫瘤大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分期無關(guān)，高水平的IGF-1R蛋白，其表達(dá)與突變型的P53的高表達(dá)有關(guān)，并已證實(shí)P53與乳腺癌的預(yù)后較差有關(guān)系。

5 各種IGFBPs與乳腺癌的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白與乳腺癌有密切關(guān)系。

5.1 IGFBP-1 IGFBP-1主要參與細(xì)胞生長、生殖、發(fā)育及血糖等多種生理過程，并作為一個(gè)多功能蛋白,通過與IGF-1結(jié)合而發(fā)揮作用。在其結(jié)構(gòu)中,IGF-1與N端結(jié)合，IGFBP的特異性由中心區(qū)決定，C端還部分參與了和IGF-1結(jié)合，并和細(xì)胞的黏附相關(guān)。IGFBP-1是否磷酸化，對(duì)其生物學(xué)作用有著重要影響。IGFBP-1基因轉(zhuǎn)錄受到多種轉(zhuǎn)錄因子共同調(diào)控,其中胰島素是其主要的調(diào)控因子。Kaaks等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中，IGFBP-1水平增高，則患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)率降低。而Patel等[18]人的研究證實(shí)，IGFBP-1與乳腺癌間不具有相關(guān)性，此結(jié)論還有待證實(shí)。

5.2 IGFBP-2 IGFBP-2的功能主要是調(diào)節(jié)IGFs與TGFβ等一些生長因子的生物活性，在生物體內(nèi)，IGFBP-2可以參與脂類代謝的調(diào)節(jié)，還會(huì)影響生物體質(zhì)量的增加。對(duì)于IGFBP2，目前研究及報(bào)道較多，據(jù)研究[19]，IGFBP-2在各種癌癥患者(如肺癌、結(jié)腸癌、腎上腺癌、前列腺癌、腎上腺癌、淋巴瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng))中均有升高。有報(bào)道[20]，IGFBP-2蛋白只在乳腺癌患者中表達(dá)，而在正常乳腺組織中不表達(dá)。IGFBP-2調(diào)控細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要是由于PI3K信號(hào)通路[21]。

5.3 IGFBP-3 在血液循環(huán)中，IGF-1絕大部分是與IGFBP-3結(jié)合，而發(fā)揮生物學(xué)活性的只是一少部分。有流行病學(xué)研究報(bào)道，婦女絕經(jīng)前乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素中，原因之一為血清中IGF-1的高水平和IGFBP-3的低水平，提示與IGFBP-3表達(dá)SNP位點(diǎn)rs2854744有關(guān)。關(guān)于SNP位點(diǎn)rs2854744的研究，國內(nèi)外報(bào)道頗多，如Wagner[22]關(guān)于波蘭人群的研究發(fā)現(xiàn)，此位點(diǎn)與乳腺癌有相關(guān)性;Ren等[23]研究我國人群發(fā)現(xiàn)，此位點(diǎn)的等位基因C為我國人群中乳腺癌的遺傳易感基因，而Slattery[24]的報(bào)道則正好相反。由此可見，其仍需進(jìn)一步研究分析。

5.4 IGFBP-5 IGFBP-5為IGFBPs中最為保守的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白，其作用主要是通過IGF非依賴性途徑進(jìn)行抑制細(xì)胞遷移、增殖，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有研究顯示，IGFBP-5與腫瘤發(fā)生有比較密切關(guān)系。在乳腺癌患者的不同階段，IGFBP-5有促進(jìn)和刺激效應(yīng)。

5.5 IGFBP-6 IGFBP-6是IGFs系統(tǒng)里的結(jié)合蛋白，主要是通過與IGF-II特異性結(jié)合而起到抑制細(xì)胞增殖的作用。根據(jù)現(xiàn)有的研究，IGFBP-6是潛在的新抗癌靶點(diǎn)。研究顯示，IGFBP-6具有正向調(diào)節(jié)與抗增殖效應(yīng)的一致性，IGFBP-6作為IGF-II的抑制因子，在一些腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)隨細(xì)胞惡性程度的增高而降低。在IGFs家族中，只有IGFBP-6與IGFBP-2有密切的生物學(xué)關(guān)系。此因子與多種腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系，而在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，是否與其有關(guān)還沒有定論，需在以后的研究中進(jìn)一步去探討。

6 展望

在女性惡性腫瘤中，乳腺癌最為常見，一直危害女性健康，但難以得到有效治療。因此，乳腺癌是現(xiàn)在及將來很長時(shí)間研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)及熱點(diǎn)[25]。對(duì)IGFBPs家族的研究，對(duì)治療乳腺癌可能會(huì)起到一定的積極作用。所以，研究能否利用外源性、內(nèi)源性IGFBPs，單獨(dú)或合用治療乳腺癌是一種合理的嘗試。IGFBP家族的不同組合，在乳腺癌發(fā)生發(fā)展、治療效果和預(yù)后評(píng)估的影響，可能成為未來腫瘤研究的一個(gè)新的方向和熱點(diǎn)。

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