多囊卵巢綜合征中的胰島素抵抗

謝陽

武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院 湖北 武漢 430064

多囊卵巢綜合征中的胰島素抵抗

謝陽

武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院 湖北 武漢 430064

多囊卵巢綜合征(PCOS)是生育期婦女常見的內分泌系統(tǒng)疾病,表現為復雜的內分泌紊亂及臨床表現:胰島素抵抗(insulin resistence, IR)、高胰島素血癥(hyperinsulinism, HI)、高雄激素血癥、促性腺激素(SHBG)水平異常、體毛增多、肥胖、月經紊亂甚至閉經、不排卵、不孕、并且雙側卵巢增大呈多囊性改變。育齡期婦女發(fā)病率為5%-10%。排卵障礙性不孕者中有75%與此相關，是無排卵不孕癥最重要的原因之一。近年來國內外對于胰島素抵抗做了大量相關研究,并且在婦產科研究領域也有許多重要發(fā)現。本文對PCOS和IR這兩種復雜并相互牽涉的廣泛病理生理變化的病癥進行簡要綜述。

1 胰島素抵抗

1.1 IR的概念

IR是正常劑量胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態(tài),即胰島素對外周組織靶組織作用減弱,即單位濃度胰島素細胞效應減弱。它反映胰島素的糖代謝效應。

1.2 IR的檢測

測試機體胰島素敏感性的方法主要有兩大類[1]:一類為精確測定法。主要有⑴ 高胰島素正葡萄糖鉗夾技術。⑵ 多次抽血的靜脈葡萄糖耐量試驗結合微小模型數學分析法。⑶ 胰島素釋放試驗或抑制試驗等。另一類為簡易估測法。由空腹及糖負荷后胰島素及血糖值而計算得出各種指數來估測IR。常用的有穩(wěn)態(tài)模型評估法、空腹胰島素敏感指數、李光偉指數。目前，葡萄糖鉗夾技術是公認的檢測胰島素抵抗的"金標準"。

2 伴有IR的PCOS

2.1 IR和糖脂代謝異常

PCOS患者中約有30 %～40 %存在糖耐量異常和糖尿病,且易發(fā)較嚴重的遠期并發(fā)癥,如2型糖尿病、高血脂癥、心血管疾病、子宮內膜癌等[2]。多項研究證實，PCOS患者空腹胰島素、空腹血糖/胰島素水平以及IR顯著高于對照組。

2.2 IR和HI

IR時機體為維持正常血糖，代償性增加胰島素分泌而導致HI。HI被認為是IR的替代性參數。越來越多的學者認為,IR及HI不僅是PCOS的另一重要生化特征,而且可能是PCOS發(fā)生的主要病理基礎。其HI產生的機理主要有：⑴PCOS伴見的高雄激素血癥明顯能降低胰島素介導下的葡萄糖轉運和肌肉內糖原合成。葡萄糖利用減少導致胰島β細胞釋放胰島素增多;⑵PCOS患者胰島β細胞功能亢進,導致胰島素分泌增多;⑶PCOS患者肝臟胰島素降解功能下降導致胰島素清除率降低;⑷PCOS患者外周組織胰島素受體數量減少,導致胰島素結合能力下降,導致血液中游離胰島素升高[3]。

2.3 IR和高雄激素血癥

卵巢源性的雄激素是雌激素生成的前體,是卵泡選擇、閉鎖、黃體發(fā)揮功能所必需的,也是血液中雄激素的主要來源。分泌異常增高將成為全身高雄激素血癥的主要原因。研究表明:高胰島素血癥(HI)可刺激雄激素升高[4]。其機理如下: ①胰島素直接結合卵巢上的胰島素受體和胰島素樣生長因子( IGF-1)受體導致游離IGF-1增多，而IGF-1能促進LH刺激卵泡膜細胞雄激素的合成。②胰島素通過結合其在垂體附件的受體導致LH分泌增多或活性增高, 從而增高雄激素。③胰島素通過抑制肝臟合成的性激素結合蛋白合成,從而增高血清游離雄性激素。④ 高胰島素血癥通過發(fā)揮腎上腺對促腎上腺皮質激素的增敏作用，使腎上腺產生大量的脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮。而高黃體生成素又可刺激卵巢產生過量的雄激素，在外周組織作用下轉化為雌酮并持續(xù)作用于下丘腦和垂體,對LH分泌發(fā)揮正反饋作用，對卵泡刺激素分泌發(fā)揮負反饋作用,加強并維持高黃體生成素作用,導致PCOS持續(xù)性無排卵和高雄激素血癥。

2.4 IR與高黃體生成素血癥

有研究認為，PCOS患者的高胰島素血癥也能引起高黃體生成素血癥。依據雙重缺陷假說: LH和IR是相互獨立、同時存在并相互作用的兩個原發(fā)因素。LH通過導致卵泡過早黃素化可能導致卵泡閉鎖和雄激素分泌增多，從而影響卵泡發(fā)育。

2.5 IR和卵巢形態(tài)學改變

以下標準對于定義多囊卵巢已經有了足夠的特異性和敏感性：每側卵巢有12個或更多2-9cm直徑的卵泡，和或卵巢體積增大(>10ml)。卵泡的分布、間質回聲增強和體積增大均可以忽略[5]。

2.6 IR和排卵障礙

IR導致高雄激素血癥。高雄激素血癥可以導致發(fā)育中的卵泡閉鎖，優(yōu)勢卵泡無法形成導致持續(xù)不排卵。雄激素過高導致由脂肪組織轉化的雌酮升高,導致雌酮/雌二醇比例升高,既影響卵泡發(fā)育, 又引起中樞性LH分泌增多，LH/FSH比值升高，引起排卵障礙。高雄激素血癥還可使SHBG降低,血中游離睪酮水平升高,進一步影響卵泡生長、成熟、排卵。

2.7 IR和多毛

PCOS是臨床上多毛癥的最常見病因，而繼發(fā)于胰島素抵抗的高雄激素血癥是其最直接的因素。雄激素能促進毛發(fā)及毛莖直徑成長,色素沉著，使毳毛長成終毛。由于人體毛囊數目在出生前就以相對固定,因此所謂"多毛"即是毛發(fā)生長速度加快、變粗、色變深。

3 IR與PCOS的治療

傳統(tǒng)PCOS治療藥物包括口服避孕藥、孕激素、抗雄激素制劑與促排卵藥物。近年來隨著IR在PCOS發(fā)病的重要作用的認識的不斷深入，人們逐漸認識到合理治療PCOS中的IR具有重要臨床意義，許多研究也證實任何針對改善PCOS婦女胰島素抵抗的治療都會降低睪酮水平和改善排卵功能[6]，同時還能降低糖尿病、高血壓、冠心病、脂質代謝等并發(fā)癥的發(fā)病率，提高患者遠期生存率。

目前針對IR的主要治療措施包括:不良生活方式的改善和控制體重;二甲雙胍的使用。不良的生活方式的改善和控制體重，能提高外周組織對胰島素的敏感性，減輕IR，對于肥胖的PCOS患者而言是最安全并且行之有效的方法。減輕體重的7 %就有可能恢復肥胖PCOS患者的生育能力。目前,有研究顯示降低體內胰島素水平與減輕體重所帶來的治療效果有關。二甲雙胍早已運用于PCOS的治療，并在長期的臨床研究中被證明具有極好的療效和安全性。臨床研究證實其可降低IR并改善PCOS患者的排卵及生育狀況，目前是公認的治療PCOS的一線用藥,特別適用于超重和肥胖者，并能降低PCOS婦女患2型糖尿病及心血管疾病的風險[7]。臨床中常與克羅米酚或促性腺激素聯合使用。盡管部分患者使用后月經紊亂并無明顯改善,但長期使用可能有助于提高卵母細胞的質量。

[1]賈平偉.中國人群胰島素抵抗的狀況.國內外內分泌學分冊.2002, 22(7):264-265.

[2]陳子江.多囊卵巢綜合征相關病因及臨床研究.生殖醫(yī)學雜志,2007,16(4):232-235.

[3]王培,顧林. 多囊卵巢代謝異常的研究進展[J ] . 國外醫(yī)學婦幼保健分冊,2005 ,16 (5) :309.

[4]Kocak M, Caliskan E, Simsir C, et al. Metformin therapy improve ovulatory rates, cervical scores,and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant woman with polycystic ovary syndrome.Fertil Steril, 2002,77(1):101-106

[5]Balen AH, Laven JS, Tan SL, et al. Ultrasound assessment of polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Reprod Update,2003,9(6):505-514.

[6]Patel K, Coffler MS, Dahan MH, et al. Relationship of GnRHstimulated LH release to episodic LH secretion and baseline endocrine-metabolic measures in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol, 2004, 60(1):67-74.

[7]曹一航，駱一凡.二甲雙胍再多囊卵巢綜合征的作用.生殖醫(yī)學雜志，2007，16(6)：440-443.

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1009-6019(2014)08-0267-01