陳琴華 黃新蘭 季紅蘭
(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)質(zhì)量管理部,江蘇 泰州 225321)
降低雙氯芬酸鉀片中有關(guān)物質(zhì)的工藝研究
陳琴華 黃新蘭 季紅蘭
(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)質(zhì)量管理部,江蘇 泰州 225321)
目的 建立雙氯芬酸鉀片的最佳生產(chǎn)工藝。方法 將輔料按工藝處方比例模擬生產(chǎn)進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)合生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)逐一試驗(yàn),干燥溫度為50~60 ℃烘干180 min左右。結(jié)果 最佳生產(chǎn)工藝條件為微粉硅膠代替氫氧化鋁,同時(shí)加入叔丁基回香醚干燥溫度為50~60 ℃烘干180 min。結(jié)論 采用最佳的生產(chǎn)工藝條件,可較好降低雙氯芬酸鉀片中的有關(guān)物質(zhì)。
雙氯芬酸鉀片;有關(guān)物質(zhì);生產(chǎn)工藝
雙氯芬酸鉀片是一種具有顯著抗炎和鎮(zhèn)痛作用的新型非甾體抗炎藥,它和雙氯芬酸鈉一樣,為雙氯芬酸系列的產(chǎn)品。通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的作用,其制備工藝較成熟,但2004年轉(zhuǎn)正的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加有關(guān)物質(zhì)檢查,隨著貯存時(shí)間延長,其有關(guān)物質(zhì)呈上升趨勢的問題[1]。本文采用優(yōu)選輔料、改變干燥溫度的最佳工藝條件,雙氯芬酸鉀片中的有關(guān)物質(zhì)趨于穩(wěn)定狀態(tài)。
GFG-150型高效沸騰干燥機(jī)(常州佳發(fā)干燥設(shè)備公司);THSDOC-100恒溫恒濕干燥箱(臺(tái)灣天翔公司);雙氯芬酸鉀片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司生產(chǎn))。
2.1 輔料考察:為確定各種輔料對雜質(zhì)的影響,按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中處方比例的雙氯芬酸鉀、乳糖、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、氫氧化鋁、歐巴代分別按1∶1的量混合后,裝入密封容器中,放入恒溫恒濕干燥箱中(溫度:40 ℃,濕度:75%)在相同的條件下做加速實(shí)驗(yàn)[2],分別測得0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月的雜質(zhì)總和數(shù)據(jù)如下。
不同輔料對雜質(zhì)總和的影響分別為:①雙氯芬酸鉀(50 g)+乳糖(204 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.12%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.39%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.52%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.69%;②雙氯芬酸鉀(50 g)+低取代羥丙基纖維素(50 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.16%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.33%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.38%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.45%;③雙氯芬酸鉀(50 g)+淀粉(5 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.20%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.34%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.43%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.56%;④雙氯芬酸鉀(50 g)+羧甲淀粉鈉(6.8 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.19%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.32%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.45%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.55%;⑤雙氯芬酸鉀(50 g)+硬脂酸鎂(3.4 g);0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.23%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.57%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.68%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.87%;⑥雙氯芬酸鉀(50 g)+氫氧化鋁(10.2 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.22%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.63%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.93%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為1.22%;⑦雙氯芬酸鉀(50 g)+(白色防潮)歐巴代(10.2 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.21%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.36%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.47%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.55%。由以上數(shù)據(jù)可以看出,氫氧化鋁對原料的穩(wěn)定性有明顯的影響。故選擇與氫氧化鋁作用相近的輔料微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉對其進(jìn)行替換,同時(shí)選擇叔丁基-4-回香醚為穩(wěn)定劑,放入恒溫恒濕干燥箱中(溫度:40 ℃,濕度:75%)在相同的條件下做加速實(shí)驗(yàn),分別測得0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月雜質(zhì)總和的數(shù)據(jù)如下。
表1 對比試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)
微粉硅膠、預(yù)膠化淀粉對雜質(zhì)總和的影響為:①雙氯芬酸鉀(50 g)+氫氧化鋁(50 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.22%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.63%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.93%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為1.22%;②雙氯芬酸鉀(50 g)+微粉硅膠(50 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.17%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.25%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.32%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.40%;③雙氯芬酸鉀(50 g)+預(yù)膠化淀粉(50 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.27%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.58%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.86%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為1.10%;④雙氯芬酸鉀(50 g)+叔丁基-4-回香醚(50 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.14%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.26%,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.46%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.65%;⑤雙氯芬酸鉀(50 g)+微粉硅膠(50 g)+叔丁基-4-回香醚(50 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.21%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.35,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.47%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.59%;⑥雙氯芬酸鉀(50 g)+預(yù)膠化淀粉(50 g)+叔丁基-4-回香醚(50 g):0個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.30%,1個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.45,2個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.57%,3個(gè)月的雜質(zhì)總和為0.74%。由此不難看出,用微粉硅膠替換氫氧化鋁同時(shí)加入叔丁基-4-回香醚可使有關(guān)物質(zhì)有較大程度的降低。
2.2 干燥溫度考察:按原處方比例的原料和輔料制粒,將制得的顆粒分別在70、60、50 ℃溫度干燥至水分合格后進(jìn)行加速試驗(yàn),測得雜質(zhì)總和的結(jié)果如下:①70 ℃干燥120 min時(shí)的雜質(zhì)總和:0個(gè)月為0.32%,1個(gè)月為0.56%,2個(gè)月為0.76%,3個(gè)月為0.91%;②60 ℃干燥180 min時(shí)的雜質(zhì)總和:0個(gè)月為0.27%,1個(gè)月為0.41%,2個(gè)月為0.54%,3個(gè)月為0.66%;③50 ℃干燥120 min時(shí)的雜質(zhì)總和:0個(gè)月為0.25%,1個(gè)月為039%,2個(gè)月為0.55%,3個(gè)月為0.68%;④40 ℃干燥120 min時(shí)的雜質(zhì)總和:0個(gè)月為026%,1個(gè)月為0.47%,2個(gè)月為0.62%,3個(gè)月為0.80%;⑤30 ℃干燥120 min時(shí)的雜質(zhì)總和:0個(gè)月為0.30%,1個(gè)月為0.51%,2個(gè)月為0.67%,3個(gè)月為0.95%;由以上的數(shù)據(jù)可知,當(dāng)干燥溫度越高,有關(guān)物質(zhì)越高。
2.3 效果檢驗(yàn):將修改后的處方和工藝與原處方、工藝進(jìn)行了5批產(chǎn)品對比試驗(yàn),并進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn),結(jié)果見表1。
國外進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究對雙氯芬酸鉀和雙氯芬酸鈉進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)前者在血液中達(dá)到血漿高濃度的時(shí)間十分迅速(45 min),而后者大約需要2 h,因此雙氯芬酸鉀起效更快,作用更強(qiáng),尤其適用于短期治療各種急性疼痛的患者,具有吸收迅速,起效快,消炎止痛作用強(qiáng),耐受性好,不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。
按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),雜質(zhì)總和不得過1.0%,為確保該品種在效期內(nèi)符合規(guī)定,本文采用微粉硅膠代替氫氧化鋁,同時(shí)加入叔丁基-4-回香醚為穩(wěn)定劑,50~60 ℃烘干180 min,為最佳的處方和工藝條件。
[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)[S].WS1-(X-241)-2004Z.
[2] 國家藥典委員會(huì),中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄XIX C176.
R917
:B
1671-8194(2014)33-0065-02