結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌并存的診斷與治療

楊 煒，姚 丹

(廣東省江門市第二人民醫(yī)院普通外科，廣東 江門 529000)

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床常見病，常合并慢性甲狀腺炎、腺瘤樣結(jié)節(jié)、孤立性假囊腫、甲狀腺癌。隨著影像技術(shù)的提高，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌比例明顯增加[1]。目前對于甲狀腺結(jié)節(jié)本身發(fā)生惡性改變的診斷較為困難，主要依靠手術(shù)中的冰凍病理切片檢查。探尋合理而有效的輔助檢查方法來篩查結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的高危人群，并及時采取治療措施具有積極的價(jià)值。本研究分析了結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌并存的診斷與治療情況，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1研究對象 將2010年1月至2012年12月期間在江門市第二人民醫(yī)院就診的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者納入研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：明確的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫診斷；收住院后行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)；取得患者知情同意。共納入364例患者，研究期間無失訪、脫落、死亡病例。根據(jù)術(shù)中冰凍病理切片的結(jié)果將入組患者分為觀察組(結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌)和對照組(結(jié)節(jié)性甲狀腺腫未合并甲狀腺癌)。觀察組26例，其中男19例、女7例，年齡36～58(41.9±5.2)歲；對照組338例，其中男242例、女96例，年齡35～59歲、平均(42.8±6.9)歲。兩組患者基線資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2檢查方法

1.2.1甲狀腺局部情況 通過頸部B超檢查確定甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)目及結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化情況。

1.2.2甲狀腺抗體的mRNA水平檢測 取術(shù)中收集的甲狀腺組織約60 mg，抽提mRNA并合成cDNA第一鏈。mRNA水平檢測時，采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)分別擴(kuò)增看家基因肌動蛋白及目的基因甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和甲狀腺微粒體抗體(TMAb)，以觀察組患者組織中目的基因mRNA的含量為100，通過ΔΔCT法計(jì)算觀察組患者組織中目的基因的mRNA含量。

1.2.3甲狀腺抗體的蛋白水平檢測 取術(shù)中收集的甲狀腺組織約60 mg，加入RIPA(Radio-Immunoprecipitation Assay)裂解液后充分勻漿，并于4 ℃條件下離心(離心半徑25 cm，3000 r/min離心10 min)，取上清16 μL加入上樣緩沖液、二硫蘇糖醇溶液配成上樣液。配置上層膠和下層膠，在上樣孔內(nèi)加入上樣液，進(jìn)行一垂直電泳及電轉(zhuǎn)膜。完成后，取出硝酸纖維素膜放入5%脫脂牛奶中封閉2 h；TBS+Tween(TBST)洗滌后加入兔來源的TGAb、TMAb第一抗體(生產(chǎn)廠家：Epitomic公司；批號：101105)和小鼠來源的甘油醛-3-磷酸脫氫酶第一抗體(生產(chǎn)廠家：Santa Cruz公司；批號：110405)、37 ℃搖床孵育2 h；TBST洗滌后加入辣根過氧化物酶標(biāo)記的種屬特異性第二抗體、室溫孵育2 h，最后進(jìn)行顯影。

2 結(jié) 果

2.1患者結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的發(fā)生情況 在364例入組的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者中，共確診甲狀腺癌26例，發(fā)生率為7.34%。

2.2兩組患者的甲狀腺局部情況 兩組患者結(jié)節(jié)數(shù)目及鈣化情況的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表1)。

表1 觀察組和對照組患者甲狀腺局部情況比較 [例(%)]

觀察組：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌；對照組：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫未合并甲狀腺癌

2.3兩組患者甲狀腺中甲狀腺抗體的表達(dá)情況 觀察組患者TGAb的mRNA水平和蛋白水平均高于對照組(P<0.05)；TMAb的mRNA水平和蛋白水平與對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(表2)。

表2 觀察組和對照組患者甲狀腺中甲狀腺抗體的表達(dá)情況比較 (μg/L)

觀察組：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌；對照組：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫未合并甲狀腺癌；TGAb：基因甲狀腺球蛋白抗體；TMAb：甲狀腺微粒體抗體

3 討 論

甲狀腺素分泌不足，促甲狀腺素分泌增多，導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮增生、膠質(zhì)堆積，使甲狀腺腫大。早期甲狀腺呈彌漫性腫大狀態(tài)，隨著疾病的發(fā)展，腫大的甲狀腺會形成結(jié)節(jié)狀，成為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[2]。目前臨床上通過癥狀、體征及輔助檢查，診斷結(jié)節(jié)性甲狀腺腫并不困難[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的情況并不少見，而對于甲狀腺結(jié)節(jié)本身發(fā)生惡性改變的診斷較為困難[4-5]。

臨床上不將結(jié)節(jié)性甲狀腺腫完全歸于良性疾病的范疇。國內(nèi)外的臨床研究中，對于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的發(fā)生情況均有報(bào)道，發(fā)生率為3%～14%[6]。王惠斌等[7]通過對639例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的臨床分析，發(fā)現(xiàn)39例并存甲狀腺癌，發(fā)生率為6.1%；米泰宇等[8]對1859例結(jié)節(jié)性甲狀腺患者分析研究中，證實(shí)142例合并甲狀腺癌，發(fā)生率為7.6%；Frates等[9]發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的發(fā)生率為11%。

在臨床工作中難以及時發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌，其診斷主要依靠手術(shù)中的冰凍病理切片檢查[10]。在治療過程中可能會忽視結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌存在的可能性，且缺乏檢出甲狀腺癌的有效指標(biāo)，在手術(shù)時因缺乏經(jīng)驗(yàn)而未妥善檢查切除的病理標(biāo)本，最終造成未能及時檢出甲狀腺癌病灶[11]?；颊咴谛g(shù)后表現(xiàn)出明顯的甲狀腺癌癥狀、體征并確診后需要再次接受手術(shù)治療，且遠(yuǎn)期預(yù)后并不理想[12]。探尋合理而有效的輔助檢查方法來篩查結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的高危人群、及時確診結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌，對于患者及時接受正確的治療方式、改善遠(yuǎn)期預(yù)后情況具有積極的臨床價(jià)值。

本研究分析了結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌并存的診斷與治療情況，旨在為臨床工作中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的篩查和治療提供更多依據(jù)。在364例入組的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者中，共確診甲狀腺癌26例、發(fā)生率為7.34%。為了明確結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌患者在疾病表現(xiàn)方面的差異，進(jìn)一步比較了兩組患者甲狀腺局部情況的差別，包括甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)目、鈣化情況，在合并甲狀腺癌的患者中，單個甲狀腺結(jié)節(jié)者占73.1%，與未合并甲狀腺癌患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在合并甲狀腺癌的患者中，存在沙礫樣鈣化的例數(shù)多于未合并甲狀腺癌的患者。由此可以初步推測，單個甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺沙礫樣鈣化是導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，TGAb、TMAb除了參與自身免疫性甲狀腺疾病外，還可能在甲狀腺癌的發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用[13]。已有研究報(bào)道了TGAb、TMAb在診斷甲狀腺癌中的臨床價(jià)值。本研究比較了結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌患者TGAb、TMAb的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在合并甲狀腺癌的患者中，TGAb的mRNA水平和蛋白水平均高于未合并甲狀腺癌的患者(P<0.05)，TMAb的mRNA水平和蛋白水平與未合并甲狀腺癌的患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示TGAb的檢測可能作用預(yù)測結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的檢測指標(biāo)[14]。

綜上所述，單個甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺沙礫樣鈣化以及TGAb水平可作為篩查結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的有效指標(biāo)，在確診后應(yīng)根據(jù)甲狀腺癌的手術(shù)方式予以治療。

[1] 王峰,馬煜.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺微小癌23例臨床分析[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2012,15(4):257,286.

[2] 金丹玲,許艷玲,劉兆軍.亞臨床甲狀腺功能異常與血清NT-pro-BNP水平相關(guān)性的研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2012,40(6):635-638.

[3] 張鴿文,朱斯維,王志明.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的診斷與治療[J].中國普通外科雜志,2010,19(5):467-470.

[4] 盧麗萍，何小喬，鄧英.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的超聲診斷及其誤診分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2010,48(20):74-75.

[5] 曹學(xué)民,王文艷.甲狀腺球蛋白及抗體測定對結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺癌的鑒別診斷意義[J].中國地方病防治雜志,2011,26(1):78-79.

[6] Moon WJ,Jung SL,Lee JH,etal.Benign and malignant thyroid nodules:US differentiation-multicenter retrospective study[J].Radiology,2008,247(3):762-770.

[7] 王惠斌,李瑞平,曾沛強(qiáng).結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌關(guān)系的臨床分析[J].中國腫瘤外科雜志,2010,2(5):311-313.

[8] 米泰宇,劉開坤.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌的臨床分析[J].中國普通外科雜志,2011,20(9):979-983.

[9] Frates MC,Benson CB,Doubilet PM,etal.Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(9):3411-3417.

[10] Pascual Corrales E,Principe RM,Laguna Muro S,etal.[Incidental differentiated thyroid carcinoma is less prevalent in Graves′ disease than in multinodular goiter][J].Endocrinol Nutr,2012,59(3):169-173.

[11] 錢家成,謝底亞,徐宏鋒,等.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫合并甲狀腺癌59例臨床分析[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2008,10(10):1319-1321.

[12] 劉池拽,師天雄,鄧建偉.結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌關(guān)系的臨床研究[J/CD].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn):電子版,2011,5(2):137-139.

[13] Inaba H,Suzuki S,Takeda T,etal.Amiodarone-induced thyrotoxicosis with thyroid papillary cancer in multinodular goiter:case report[J].Med Princ Pract,2012,21(2):190-192.

[14] 李金華,高福陽,劉承一,等.甲狀腺球蛋白及抗體在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和甲狀腺癌的鑒別診斷價(jià)值[J].中華內(nèi)分泌外科雜志,2013,7(1):54-55，68.