張自輝，葉紅

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002）

·綜述·

半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的關(guān)系研究進展

張自輝，葉紅

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002）

半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素超家族中的一個家族，其中半乳糖凝集素-1參與惡性腫瘤的生長、增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及血管生成，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而針對半乳糖凝集素-1作為靶點治療惡性腫瘤已成為腫瘤防治的研究熱點，同時也為惡性腫瘤的治療提供了一個新的思路和方向。

半乳糖凝集素-1；惡性腫瘤；靶向治療

半乳糖凝集素(Galectin)是凝集素超家族中的一個家族，廣泛分布于動物體內(nèi)。已克隆并命名的成員有15個，結(jié)構(gòu)上都具有保守的糖識別域，對β半乳糖苷有特殊親和力。半乳糖凝集素家族成員分布廣泛，在細胞粘附、細胞凋亡、炎癥反應(yīng)以及腫瘤轉(zhuǎn)移等許多生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。在各種惡性腫瘤中，半乳糖凝集素有助于致瘤性轉(zhuǎn)化，腫瘤細胞的存活、血管生成和腫瘤侵襲，并可能在腫瘤細胞免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來，對半乳糖凝集素-1參與各種惡性腫瘤的機制進行了大量的研究，本文綜述了近年來半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的關(guān)系的研究進展。

1 半乳糖凝集素-1的生物學(xué)特征

半乳糖凝集素-1是β-半乳糖凝集素家族成員之一，廣泛分布于多種組織，參與眾多生理過程，包括神經(jīng)干細胞的生長、造血譜系和肌肉分化[1]。半乳糖凝集素-1由位于22q12染色體的LGALS1基因編碼，該基因啟動子的甲基化狀態(tài)是調(diào)節(jié)半乳糖凝集素-1表達的一個關(guān)鍵機制，此外，一些轉(zhuǎn)錄因子也與半乳糖凝集素-1的表達相關(guān)，如結(jié)直腸癌細胞中的缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)[2]、Kaposi肉瘤中的NF-κB因子[3]等。其表達上調(diào)在細胞轉(zhuǎn)化、增殖、血管生成、細胞粘附和侵襲以及免疫抑制等方面的多效性作用，從而顯著影響腫瘤的進展[4-6]。已發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素-1的高表達涉及多種腫瘤，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、Kaposi肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。在預(yù)后較差的大腸癌和頭頸部鱗狀細胞癌患者血液中也可檢測到半乳糖凝集素-1[7-8]。最近的研究顯示，半乳糖凝集素-1的表達與宮頸癌的分期、浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[9]。由此說明，半乳糖凝集素參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，深入研究半乳糖凝集素在惡性腫瘤中的作用對于臨床上診治惡性腫瘤具有現(xiàn)實意義。

2 半乳糖凝集素-1參與惡性腫瘤腫瘤的作用機制

2.1 半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的生長研究表明，半乳糖凝集素-1可促進惡性腫瘤細胞的生長。Banh等[10]證實，半乳糖凝集素-1對小鼠Lewis肺癌細胞生長具有關(guān)鍵作用。此外，外源性半乳糖凝集素-1可誘導(dǎo)卵巢癌和胰腺癌細胞增殖[11-12]。在宮頸癌細胞中，通過反義mRNA或siRNA技術(shù)抑制半乳糖凝集素-1的活性可顯著抑制腫瘤細胞的增殖[9]。運用瞬時轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染或半乳糖凝集素-1的特異性抗體引起半乳糖凝集素-1的表達下調(diào)，從而在肺癌[13]、乳腺癌[6]、頭頸部腫瘤[14]、卵巢癌[11]、宮頸癌[15]和Kaposi肉瘤[3]等體內(nèi)模型中均觀察到生長抑制效應(yīng)。

2.2 半乳糖凝集素-1與惡性腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移Toussaint等[16]研究表明，半乳糖凝集素-1在體外可增強膠質(zhì)母細胞瘤的遷移和侵襲能力，而體內(nèi)高表達者更易浸潤、預(yù)后更差。Wu等[14]研究表明，半乳糖凝集素-1通過調(diào)節(jié)趨化蛋白的合成和分泌，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細胞，從而增強惡性腫瘤細胞的侵襲和遷移能力。在肺癌細胞系中，半乳糖凝集素-1還促進上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，在轉(zhuǎn)化過程中，下調(diào)上皮細胞-細胞粘附系統(tǒng)，通過降低細胞間相互作用，并獲得間充質(zhì)細胞表型，增加遷移能力[17]。而Banh等[10]研究表明，半乳糖凝集素-1通過調(diào)節(jié)Lewis肺癌細胞CD4+和CD8+的T細胞凋亡從而促進癌細胞的轉(zhuǎn)移。在高侵襲性口腔鱗狀細胞癌中，半乳糖凝集素-1通過增強基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表達和活性，促進癌細胞的侵襲，而采用siRNA抑制半乳糖凝集素-1可降低癌細胞的侵襲能力[5]。此外，沉默半乳糖凝集素-1基因可減少原發(fā)性乳腺癌或結(jié)腸癌的肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目[6，18]。Roda等[19]證實在胰腺癌細胞和其周圍的基質(zhì)成纖維細胞中，組織纖溶酶激活劑(tPA)和半乳糖凝集素-1相互作用，增強tPA的蛋白水解活性，促進癌細胞的遷移和侵襲。這些研究表明，半乳糖凝集素-1可以影響細胞表型和異型細胞間粘附性能，從而增強腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

2.3 半乳糖凝集素-1和惡性腫瘤的血管生成半乳糖凝集素-1在正常組織的血管內(nèi)皮細胞中低表達，而在人頭頸部鱗狀細胞癌、結(jié)腸癌、和乳腺癌增殖的血管內(nèi)皮細胞中高表達。在前列腺腫瘤細胞周圍的微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)有半乳糖凝集素-1的高表達。半乳糖凝集素-1通過增強促血管生成途徑(VEGF信號)或促進血管內(nèi)皮細胞的活化和增殖調(diào)節(jié)腫瘤血管生成[4]。Laderach等[20]研究顯示，高表達半乳糖凝集素-1的晚期前列腺癌的腫瘤切片也高表達血管內(nèi)皮細胞標志物CD34。半乳糖凝集素-1還可與VEGF相互作用并結(jié)合NRP1，從而增強內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。Thijssen等[4]研究表明，腫瘤細胞分泌的半乳糖凝集素-1通過H-Ras途徑和Raf/MEK/ERK途徑促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。在條件培養(yǎng)基存在的條件下，高表達半乳糖凝集素-1的前列腺癌細胞和外源性半乳糖凝集素-1刺激誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞形成毛細血管樣管[20]。腫瘤細胞分泌的半乳糖凝集素-1在腫瘤微環(huán)境中對抗氧化應(yīng)激的反應(yīng)，從而對血管內(nèi)皮細胞具有保護作用[21]。

3 靶向半乳糖凝集素-1治療惡性腫瘤

半乳糖凝集素-1在惡性腫瘤中發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其在惡性腫瘤靶向治療中是一個非?；钴S的治療靶點。半乳糖凝集素-1靶向治療主要涉及以下幾個方面：(1)采用RNA干擾(RNAi)技術(shù)、反義寡核苷酸技術(shù)，靶向沉默半乳糖凝集素-1基因，阻斷其信號通路，抑制相關(guān)蛋白的表達；(2)合成半乳糖凝集素-1的單克隆抗體，可競爭性抑制半乳糖凝集素-1與其受體的相互作用，即封鎖配體-受體間的相互作用；(3)運用半乳糖凝集素-1抑制劑，抑制乳糖與凝集素的結(jié)合，從而阻斷其下游的信號通路。

半乳糖凝集素-1的單克隆抗體可以通過干擾配體與受體的結(jié)合而阻斷受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Croci等[3]證實在小鼠Kaposis肉瘤中，半乳糖凝集素-1的特異性單克隆抗體可阻止半乳糖凝集素-1與內(nèi)皮細胞的結(jié)合，抑制半乳糖凝集素-1誘導(dǎo)的腫瘤細胞增殖、遷移、侵潤，降低腫瘤微血管的密度。

Anginex(βpep-25)是一種人工合成的針對β-趨化因子血小板因子-4和白介素-8的三維β-折疊的抗血管生成肽。Anginex與半乳糖凝集素-1結(jié)合抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移并誘導(dǎo)凋亡，這可能與Anginex顯著減少血管內(nèi)皮細胞中膜結(jié)合H-Ras-GTP，繼而減少Raf/MEK/ERK的信號級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)[4]。在黑色素瘤、絨毛膜癌和卵巢癌的臨床前模型中，Anginex抑制腫瘤生長和減少腫瘤血管密度呈劑量依賴性[22]。

此外，另一種癌癥的靶向治療策略是采用半乳糖凝集素-1抑制劑抑制相關(guān)信號傳導(dǎo)，靶向治療惡性腫瘤。0118(PTX008、OTX008)是半乳糖凝集素-1的變構(gòu)抑制劑，0118結(jié)合到遠離外源性凝集素的糖結(jié)合位點，從而減弱乳糖與凝集素的結(jié)合。Dings等[23]研究表明，0118在體外可抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。Zucchetti等[24]證實半乳糖凝集素-1的抑制劑OTX008與酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼在體內(nèi)外可抑制人卵巢癌A2780-1A9細胞的血管內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞的生長增殖。

4 展望

大量的研究表明，半乳糖凝集素-1在調(diào)控惡性腫瘤進程方面具有重要作用，半乳糖凝集素-1可促進腫瘤細胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成，其可能成為惡性腫瘤的早期診斷、生物治療以及預(yù)后判斷的重要標志和靶點。針對半乳糖凝集素-1的靶向治療則可阻斷其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，增強瘤細胞對化療藥物的敏感性。因此，半乳糖凝集素-1在惡性腫瘤中的作用機制研究具有重要意義，同時，將半乳糖凝集素-1作為惡性腫瘤的治療靶點也具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Review of galectin-1 and its association with malignant tumors.

ZHANG Zi-hui，YE Hong.The First College of Clinical Medical Science,Chinese Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Galectin is a member of lectin super family.It is closely related to the development of malignant tumors via its effects on malignant growth,proliferation,invasion,metastasis and angiogenesis.As a target for prevention and treatment of malignant tumors,galectin-1 not only has become a hot topic,but also provides a new way for the treatment of malignant tumors.

Galectin-1;Malignant tumors;Target therapy

R73-3

A

1003—6350（2014）21—3195—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.21.1252

2014-05-05)

湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項目（編號：B2013176）；三峽大學(xué)研究生科研創(chuàng)新基金項目（編號：2013CX069）

葉紅。E-mail：yehong998@hotmail.com