楊海俠

（武清區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)科 天津 301700）

急性百草枯中毒研究進(jìn)展
The research progress of acute paraquat poisoning

楊海俠

（武清區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)科 天津 301700）

百草枯（paraquat，PQ）是目前廣泛使用的有機(jī)雜環(huán)類速效、廣譜、觸殺型、滅生性除草劑，與土壤接觸后很快失效，是一種對(duì)土壤無(wú)傷害的除草劑。因其除草效果好，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中得到了廣泛的應(yīng)用。隨著 PQ的廣泛應(yīng)用，其中毒發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。因其對(duì)人畜均有較強(qiáng)的毒性，致死劑量極小，僅40 mg/kg（相當(dāng)于20％PQ原液5～15 m l），又無(wú)特效解毒藥和有效的治療手段，病程進(jìn)展快，因此PQ中毒患者的病死率極高。即使臨床上采取積極的搶救措施，病死率也高達(dá)80％以上［1］。姚冬奇等［2］通過(guò)檢索2013年國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)單病種急性中毒病死率最高的為PQ中毒（44.35％）。目前許多研究仍處于探索中，現(xiàn)將其綜述如下。

1 早期并發(fā)癥相關(guān)研究

目前，急性PQ中毒尚未發(fā)現(xiàn)有效的解毒方法，故死亡率較高，所以是急救醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。進(jìn)入體內(nèi)的PQ迅速被肺細(xì)胞所攝取并在肺內(nèi)蓄積（濃度最高），以肺纖維化和神經(jīng)損害表現(xiàn)最常見［3］。肺細(xì)胞中PQ濃度比血液高10～90倍［4-5］。導(dǎo)致最終死亡的原因多是由于晚期出現(xiàn)肺纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭。因此，能否通過(guò)對(duì)早期并發(fā)癥的研究來(lái)改善預(yù)后引起了一些學(xué)者的關(guān)注。任藝等［6］就收治的病例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，急性PQ中毒患者早期并發(fā)癥發(fā)生率較高的依次為凝血功能障礙、呼吸系統(tǒng)功能損傷、胰腺功能損傷、腎功能損傷、肝功能損傷、肌肉損傷以及胃腸道出血，中毒死亡組患者和中毒存活組患者這些并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝臟作為人體的解毒器官在PQ中毒中的作用頗為顯著，所以減輕肝臟的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，抑制丙二醛（MDA）濃度的上升可能為PQ的解毒治療提供一個(gè)選擇。臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)急性PQ中毒患者的早期并發(fā)癥予以關(guān)注，未來(lái)關(guān)于急性PQ中毒的臨床研究可能要側(cè)重于相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防措施是否會(huì)降低PQ中毒相關(guān)的病死率。

另外，PQ中毒患者多于基層醫(yī)院就診。有專家指出，早期積極處理如有效清除毒物，直接關(guān)系到中毒患者預(yù)后［7］。但至今尚無(wú)PQ中毒現(xiàn)場(chǎng)和基層醫(yī)院相關(guān)處置標(biāo)準(zhǔn)，使中毒患者早期得不到規(guī)范化處理，以致嚴(yán)重影響到后期治療及患者預(yù)后。因此，制定 PQ中毒后包括洗胃、毒物清除、激素等常規(guī)治療方法在內(nèi)的第一現(xiàn)場(chǎng)和基層醫(yī)院（含縣級(jí)醫(yī)院）處置方案具有重要意義，并應(yīng)在臨床實(shí)踐中不斷加以完善?；鶎俞t(yī)院多為首診，應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)規(guī)范化處置方案，并在第一時(shí)間內(nèi)為患者進(jìn)行規(guī)范的的治療，并肩負(fù)起宣傳的任務(wù)，減少類似事件的發(fā)生。

一項(xiàng)研究報(bào)道，1例18歲急性 PQ中毒患者3 d出現(xiàn)肺動(dòng)脈栓塞、胸痛、咯血等典型的臨床表現(xiàn)及血漿D-2聚體升高，經(jīng)影像學(xué)確診為肺動(dòng)脈栓塞［8］。另有部分研究顯示，PQ中毒肺影像學(xué)演變：早期為急性肺損傷，表現(xiàn)為肺水腫和肺出血，中期損傷的組織出現(xiàn)修復(fù)和機(jī)化改變，后期為肺纖維化和纖維瘢痕形成。CT對(duì)PQ中毒患者致肺間質(zhì)纖維化的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展具有明顯的診斷價(jià)值［9］。

2 預(yù)后評(píng)估相關(guān)研究

2.1 乳酸 目前比較公認(rèn)血漿PQ濃度、PQ中毒嚴(yán)重指數(shù)（SIPP）、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）這3種評(píng)估方法在急性PQ中毒嚴(yán)重度和預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。我國(guó)學(xué)者通過(guò)研究得出，SIPP比其他兩個(gè)評(píng)估方法更具優(yōu)勢(shì)，入院時(shí)血漿PQ濃度相對(duì)次之，但在沒(méi)有條件實(shí)施血漿PQ濃度測(cè)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也可采用APACHEⅡ?yàn)榧毙訮Q中毒預(yù)后評(píng)估提供參考［10］。但由于某些醫(yī)院條件有限、參數(shù)較多且復(fù)雜等因素，血漿PQ濃度測(cè)定應(yīng)用起來(lái)不太方便，目前一些學(xué)者正在致力于研究血清乳酸評(píng)估對(duì)其預(yù)后的意義。蔣臻及劉曉偉等［11-12］經(jīng)過(guò)研究均得出類似結(jié)論，以血清乳酸≥3.35 mmol/L為界值可作為一種簡(jiǎn)便易行的指標(biāo)推斷患者的預(yù)后，但也同時(shí)指出，其動(dòng)態(tài)觀察是否優(yōu)于單次檢查需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 和肽素 和肽素是血管加壓素的前體。有研究顯示，其在危重患者血清中的含量明顯增加，可作為評(píng)價(jià)該類疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的敏感生物學(xué)指標(biāo)［14］。李敬等［15］研究表明，口服農(nóng)藥劑量與和肽素、APACHEⅡ評(píng)分呈線性正相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)預(yù)后的早期參考指標(biāo)。

2.3 細(xì)胞因子 吳留柱等［16］研究表明，通過(guò)對(duì)PQ中毒患者血清CRP、IL-6水平的監(jiān)測(cè)，可以更直觀地了解機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，有助于從細(xì)胞因子水平上理解中毒后機(jī)體是如何從正常狀態(tài)發(fā)展至全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、最終導(dǎo)致多器官功能衰竭（MOF）的。炎癥反應(yīng)在PQ中毒的早期急性肺損傷反應(yīng)過(guò)程中起著重要作用［17］。已有研究表明，PQ中毒可致大鼠肺組織中的IL-1β和TNF-α的表達(dá)量顯著升高。陳嬌等［18］通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，p38 MAPK信號(hào)通路參與介導(dǎo)PQ致大鼠急性肺損傷的炎癥反應(yīng)過(guò)程，使用 p38 MAPK抑制劑SB203580干預(yù)后可改善肺組織的炎癥反應(yīng)，為PQ中毒提供了新的治療靶點(diǎn)。另外，2013年急診專家共識(shí)指出，改變PQ的毒代動(dòng)力學(xué)，可能是目前救治急性PQ中毒患者的基礎(chǔ)和可行途徑之一。

許多研究表明，隨功能損害的臟器數(shù)目增加，尤其肺、腎、肝、胃腸道及心肌出現(xiàn)3個(gè)以上臟器損傷的患者，死亡率明顯增加［19-21］。 另外，王金柱等［22］進(jìn)行多因素回歸分析表明，中毒劑量、中毒距洗胃時(shí)間、白細(xì)胞、血尿素氮和二氧化碳結(jié)合力為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于PQ中毒患者預(yù)后的評(píng)估，國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單、明確的標(biāo)準(zhǔn)，也是大家關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

2.4 肺影像學(xué) 目前關(guān)于PQ中毒肺影像學(xué)的研究不多。楊旭等［23］通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，臨床上重建PQ中毒肺損傷3D圖像與斷層CT掃描聯(lián)合應(yīng)用能有效監(jiān)測(cè)急性PQ中毒患者病情的進(jìn)展，評(píng)估急性PQ中毒患者的預(yù)后。但因樣本較小，使用技巧不成熟等因素，需要一系列更加深入的研究。

3 治療

3.1 血液凈化 PQ中毒常規(guī)治療方法包括洗胃、毒物清除、激素等。血液凈化也已在臨床廣泛應(yīng)用，其可以通過(guò)支持及替代重要器官功能清除體內(nèi)毒物，并且能夠弱化炎性反應(yīng)對(duì)多器官功能的損害，從而為急性中毒患者全程提供治療和支持。一些回顧性研究表明，血漿置換（PE）聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療PQ中毒有一定效果，但不如對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的效果好。雖然PQ是中分子物質(zhì)，有血液灌流（HP）的最佳指征，但因PQ進(jìn)入人體后迅速分布于各組織臟器，尤其肺組織中含量最高，故效果不佳。郭利濤等［24］對(duì)6例患者實(shí)施3-2-1-1 HP方案（第1天連續(xù)行3次灌流，每次2.5 h；第2天連續(xù)進(jìn)行2次灌流，每次3.5 h；第3天、第4天各行1次灌流治療，每次5 h；前后共計(jì)行7次灌流治療，稱之為3-2-1-1HP方案），同時(shí)進(jìn)行綜合救治措施，均痊愈出院。3-2-1-1 HP方案對(duì)PQ中毒療效肯定，患者口服量、中毒后初步處理及開始血液灌流的時(shí)間與患者預(yù)后有直接關(guān)系。

3.2 中醫(yī)中藥 目前關(guān)于中藥對(duì)PQ中毒大鼠的研究，已有一定成果。王磊等［25］經(jīng)過(guò)對(duì)動(dòng)物致傷模型研究，從臨床前期實(shí)驗(yàn)角度考察了中藥干預(yù)對(duì)PQ肺損傷動(dòng)物的有效性，結(jié)果表明中藥在一定程度上能夠減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肺損傷癥狀，但仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，有研究用大黃附子湯等綜合治療方法也取得一定進(jìn)展［26］。

4 結(jié)語(yǔ)

急診醫(yī)師對(duì)于急性PQ中毒的診治工作多數(shù)情況下源于經(jīng)驗(yàn)，各地各級(jí)醫(yī)院診療方案差異也較大。臨床研究雖已取得一定成就，但急性中毒流行病學(xué)調(diào)查還是空白，PQ中毒等診療標(biāo)準(zhǔn)、共識(shí)或指南仍是空白，急需相關(guān)部分機(jī)構(gòu)牽頭組織相關(guān)專家編寫制定，指導(dǎo)全國(guó)中毒救治的臨床工作。對(duì)于急性 PQ中毒，應(yīng)高度重視并發(fā)癥的預(yù)防與處理，在毒物清除與解毒藥應(yīng)用的同時(shí)尋找導(dǎo)致中毒死亡的關(guān)鍵因素，強(qiáng)化中毒并發(fā)癥的防治，強(qiáng)化重度中毒患者的監(jiān)護(hù)與治療，以降低中毒患者死亡率。

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武清區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科 張秀兵主任醫(yī)師 審校

2014-08-16）