康姚潔 綜述，王 煊 審校

·綜述·

丙型肝炎病毒感染致糖代謝異常的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

康姚潔 綜述，王 煊 審校

丙型肝炎病毒感染者糖代謝異常的發(fā)病率有不同程度的升高。除了肝源性糖尿病共有的發(fā)病機(jī)制外，胰島β細(xì)胞功能的減低和胰島素抵抗（IR）在丙型肝炎病毒感染者糖代謝異常的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。但I(xiàn)R可能更為重要，而肝脂肪變性、腫瘤壞死因子-α過表達(dá)、脂聯(lián)素水平下降、細(xì)胞因子信號抑制因子合成以及鐵代謝異常等都可能參與了IR的形成。

慢性丙型肝炎；糖尿?。灰葝u素抵抗；核因子-κB

大量流行病學(xué)資料已經(jīng)證實(shí)，與其它原因的慢性肝病組相比較，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染者糖尿病的發(fā)病率升高[1，2]。關(guān)于HCV感染者并發(fā)糖尿病的機(jī)制理論很多，除了各種原因慢性肝病共有的發(fā)病機(jī)制，HCV感染者另有其特異的發(fā)病機(jī)制，胰島β細(xì)胞功能的減低和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在其中都起作用，但I(xiàn)R可能更為重要。本文就HCV感染致糖代謝異常的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 丙型肝炎病毒感染的臨床特點(diǎn)

HCV包膜糖蛋白E2是一種多功能蛋白質(zhì)，不但具有嗜肝細(xì)胞，而且具有嗜淋巴細(xì)胞特性，作用于靶器官肝臟引起急性或慢性肝臟炎癥，導(dǎo)致肝硬化、肝癌、肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，作用于肝外組織，便可引起多種肝外表現(xiàn)，如自身免疫性疾病、腎小球腎炎、甲狀腺疾病、唾液腺炎、眼葡萄膜炎等[3]。因此認(rèn)為HCV感染人體后是以肝臟損傷為主的一種系統(tǒng)性疾病，其中一個(gè)最主要的表現(xiàn)就是代謝性疾病。

2 HCV感染致糖代謝異常的相關(guān)機(jī)制

2.1 HCV感染與IR正常生理狀態(tài)下，胰島素和靶器官上受體的α亞單位結(jié)合，激活胰島素受體β亞單位自身的酪氨酸殘基磷酸化及胰島素受體底物-1磷酸化（insulin receptor substrate，IRS），通過磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K）途徑和有絲分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）兩條細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、生長及代謝[4]。如果IRS-1的磷酸化異常，可使機(jī)體對胰島素的敏感性下降，即IR。Shintani等在對HCV轉(zhuǎn)基因鼠模型行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因大鼠存在著顯著的IR，IR程度與HCV核心蛋白的表達(dá)水平密切相關(guān)[5]。Aytug等發(fā)現(xiàn)HCV感染者的肝組織中IRS-1磷酸化激酶明顯減少，胰島素受體β亞單位的酪氨酸激酶活性受抑制，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PI-3K/Akt活性下降而產(chǎn)生IR，而上述整個(gè)過程均與HCV核心蛋白的過度表達(dá)相關(guān)[6]。Trpkovic等證明HCV感染相關(guān)性糖尿病的發(fā)生的確是通過HCV相關(guān)性IR的發(fā)生而發(fā)生，并且IR的程度隨著HCV感染者肝纖維化程度的加重而上升，糖尿病的發(fā)病率亦升高[7]。

2.2 HCV感染與胰島細(xì)胞功能減低HCV可在肝外組織復(fù)制，肝臟和胰腺有著相似的組織結(jié)構(gòu)和胚胎起源，因此HCV病毒對胰腺也有親和力，通過直接介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞反應(yīng)性降低，引起胰島素分泌的不足[8]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，HCV的包膜蛋白與一種胰島細(xì)胞抗原：谷氨酸脫羧酶有著同源性，因此HCV感染可能造成交叉免疫反應(yīng)，免疫復(fù)合物的沉積破壞胰腺組織和胰島細(xì)胞，導(dǎo)致胰島細(xì)胞進(jìn)行性的破壞、β細(xì)胞功能受損，最終導(dǎo)致宿主糖代謝異常[9]。

2.3 肝源性糖尿病共有的發(fā)病機(jī)制肝臟在糖類物質(zhì)代謝的過程中功能非常重要，參與血糖調(diào)節(jié)的多種激素與酶類均在肝臟內(nèi)代謝滅活。因此當(dāng)各種原因引起的慢性肝損害時(shí)，參與糖酵解與三羧酸循環(huán)的多數(shù)酶類的活性降低，肝臟攝取和滅活胰島素作用受損，體內(nèi)的一系列升糖激素如胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長激素等在肝臟的降解減少，最終導(dǎo)致肝源性糖代謝異常[10]。

3 HCV核心蛋白致胰島素抵抗的相關(guān)機(jī)制

3.1 HCV相關(guān)肝脂肪變性與IR早在1992年就有學(xué)者指出[11]，含有HCV RNA的病毒顆粒密度顯著異常，且與血清中β脂蛋白有關(guān)，隨后人們注意到慢性丙型肝炎患者肝活檢標(biāo)本脂肪變性是其一大特征，并且肝脂肪變的嚴(yán)重程度和HCV復(fù)制程度正相關(guān)[12]。HCV的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白對于肝臟細(xì)胞脂類代謝的干擾，甚至是HCV RNA與肝細(xì)胞脂類代謝物質(zhì)的結(jié)合，可能是肝臟脂肪變形成的主要原因[12]。HCV核心蛋白與肝細(xì)胞中的載脂蛋白Apo-A1結(jié)合，影響Apo-A1的結(jié)構(gòu)，直接抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，誘使富含甘油三酯的脂滴沉積在肝細(xì)胞漿，從而干擾極低密度脂蛋白的組裝和分泌[13，14]，導(dǎo)致大量甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)堆積而引起肝細(xì)胞脂肪變性，慢性HCV感染者肝組織脂肪變性程度和甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[15]。HCV核心蛋白可作用于肝細(xì)胞線粒體，增加活性氧和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，誘導(dǎo)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激而影響肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致肝脂肪變性[16]。另外，HCV核心蛋白可通過上調(diào)肝甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c的信號通路，促進(jìn)脂肪合成酶及脂肪酸合成蛋白的表達(dá)，下調(diào)過氧化物酶體增生物激活受體α，使脂肪酸合成增加而氧化減少，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過量合成、聚集[17]。

肝臟脂肪變性后游離脂肪酸（FFA）分泌增多，F(xiàn)FA及其代謝產(chǎn)物可作為信號分子，誘導(dǎo)一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白激酶激活如：蛋白激酶C（PKC）、NF–κB抑制蛋白（IKKβ）等，PKC可以通過增加IRS-1的絲氨酸磷酸化來抑制胰島素信號通路，而NF-κB信號通路的激活致使大量炎性因子過度表達(dá)，同時(shí)保護(hù)性細(xì)胞因子產(chǎn)物下調(diào)，導(dǎo)致了亞急性肝臟炎癥，從而介導(dǎo)了IR和糖代謝異常的發(fā)生[18]。

3.2 HCV相關(guān)腫瘤壞死因子-α過度表達(dá)與胰島素抵抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在體內(nèi)許多方面如：感染、腫瘤、免疫反應(yīng)、多系統(tǒng)衰竭以及各種應(yīng)激狀態(tài)下都發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已證明體內(nèi)TNF-α表達(dá)水平與IR及其糖尿病的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)[19]。TNF-α能與兩種不同的細(xì)胞表面受體分子TNFR1（55kDa）和TNFR2（75kDa）相結(jié)合，產(chǎn)生sTNFR55和sTNFR75（可溶性腫瘤壞死因子受體），而后者sTNFR的升高被認(rèn)為是比TNF-α更加敏感而可靠的TNF-α系統(tǒng)活動證據(jù)。Pawlak等[20]發(fā)現(xiàn)HCV感染者體內(nèi)血清TNF-α水平和2種sTNFR水平均顯著高于對照組，并且隨著Child-Pugh分級差異性更加明顯，同時(shí)產(chǎn)TNF-α細(xì)胞TNF-α和sTNFR的表達(dá)均有所增加。Knobler等[21]對合并糖調(diào)節(jié)受損的HCV感染者與對照組相比較，發(fā)現(xiàn)sTNFR55和sTNFR75的水平均有明顯的增加。Shintani等[5]給HCV轉(zhuǎn)基因鼠中產(chǎn)生IR的補(bǔ)充TNF-α抗體后，胰島素的敏感性又得以恢復(fù)，因此推測其IR與肝內(nèi)TNF-α系統(tǒng)的過度表達(dá)有關(guān)。Sheikh等[22]證明HCV核心蛋白通過調(diào)節(jié)p38促分裂素活化蛋白酶和激活NF-κB促進(jìn)TNF-α、IL-6、IL-8、TGF-β等一系列炎性因子表達(dá)，炎性因子的過度表達(dá)又可進(jìn)一步激活NF-κB，加重宿主肝臟炎癥，在炎癥的局部和全身產(chǎn)生IR。

TNF-α可能通過以下機(jī)制產(chǎn)生IR：增加IRS-1絲氨酸磷酸化，活化胰島素受體激酶影響胰島素信號傳遞中經(jīng)典的PI-3K/Akt通路[5，6]；誘導(dǎo)IKKβ的激活，NF-κB從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)至核內(nèi)，影響一些和IR有關(guān)的基因表達(dá)；促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解，致使FFA大量釋放，使肝糖輸出增加的同時(shí)外周對糖的利用減少；可以促使一些升糖激素如促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等分泌增多，拮抗胰島素的生物學(xué)作用[23]。甚至有研究表明，TNF-α可以直接損傷胰島β細(xì)胞，影響其功能，導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損[24]。

3.3 HCV相關(guān)脂聯(lián)素水平下降與IR脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）被發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代，是脂肪組織特異表達(dá)的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、抗炎、抗纖維化以及抗IR等廣泛的生物學(xué)作用。在HCV感染者，APN同時(shí)被證實(shí)是一種肝細(xì)胞保護(hù)因子，對于肝臟炎癥損傷和纖維化均具有一定的保護(hù)作用[25]。APN主要通過靶細(xì)胞受體發(fā)揮作用，2003年有學(xué)者克隆出APN的兩個(gè)受體AdipoR1和AdipoR2，在肝臟表達(dá)的主要是AdipoR2，AdipoR1和AdipoR2表達(dá)的改變可直接影響機(jī)體對APN的敏感性[26]。APN與受體特異性結(jié)合后可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38MAPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators activated receptor-α，PPAR-α）途徑傳達(dá)APN信息。Yamauchi[27]等發(fā)現(xiàn)，在肌細(xì)胞和肝臟，APN通過激活A(yù)MPK刺激乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的磷酸化而抑制其活性，導(dǎo)致脂肪酸的前體物質(zhì)丙二酸單酰輔酶A濃度降低，從而促進(jìn)脂肪酸的氧化，減輕肝臟三酰甘油的沉積，維持肝臟對胰島素的敏感性。同時(shí)AMPK的激活可以下調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶和抑制磷酸烯醇丙酮酸激酶，減少肝糖輸出和糖異生作用。而p38MAPK信號途徑可以增強(qiáng)脂肪酸的氧化，促進(jìn)周圍組織對葡萄糖的攝取[28]。PPAR-α主要參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，與在肝臟特異表達(dá)的AdipoR2的水平密切相關(guān)，APN在肝臟與AdipoR2結(jié)合，會激活PPAR-α信號途徑作用于糖脂代謝的一些酶類而增強(qiáng)肝臟對葡萄糖的攝取[29]。除上述途徑外，有研究者發(fā)現(xiàn)[30]，伴隨著胰島素抵抗大鼠血漿的APN和脂肪組織APNmRNA表達(dá)水平的降低，胰島素的靶組織—脂肪組織、肝臟和骨骼肌IKKmRNA的表達(dá)水平明顯升高，肝細(xì)胞NF-κB的核轉(zhuǎn)位明顯增加，表明脂肪組織APNmRNA的表達(dá)和IKKmRNA的表達(dá)顯著負(fù)相關(guān)。同時(shí)，機(jī)體低濃度的APN水平能夠誘導(dǎo)包括TNF-α在內(nèi)的許多炎癥因子的過度表達(dá)，刺激NF-κB活性增強(qiáng)，相反正常水平的APN，可改善上述狀況，發(fā)揮抗炎作用，抑制肝脂肪變性，調(diào)節(jié)胰島素敏感性，維持肝功能的完整性[31]。

慢性HCV感染者血清APN水平顯著下降，并且其水平與肝脂肪變性程度呈負(fù)相關(guān)，在給予HCV感染者噻唑烷二酮類藥物升高血清APN水平后，肝脂肪變性程度明顯減輕，推測HCV感染后導(dǎo)致機(jī)體脂聯(lián)素水平的降低加劇了肝脂肪變性和肝損傷的發(fā)生，致從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)IR、糖調(diào)節(jié)受損。慢性HCV感染者APN水平與機(jī)體感染病毒的基因型有關(guān)[32]。Liu等[33]發(fā)現(xiàn)，感染1b型HCV與低水平APN顯著相關(guān)，而亦有研究發(fā)現(xiàn)，HCV為2a型丙型肝炎患者IR與血清總的APN水平下降有關(guān)。因此對于HCV和血清APN水平的關(guān)系，肝組織病理學(xué)改變與基因型的關(guān)系等問題還有待進(jìn)一步研究。HCV感染后為何會導(dǎo)致機(jī)體APN水平下降，有學(xué)者推測可能和HCV核心蛋白致肝臟的慢性炎癥致使脂肪細(xì)胞因子表達(dá)下調(diào)有關(guān)[18]。但是其中的機(jī)制尚未被明確揭示。

3.4 HCV相關(guān)鐵代謝異常與IRRoblin[34]等提出，在法國，鐵代謝異常導(dǎo)致最常見的疾病是肝臟鐵過度沉積相關(guān)的IR，HCV通過介導(dǎo)鐵蛋白增加使鐵沉積物增加，可影響胰島功能，而最終導(dǎo)致了IR的發(fā)生，并增加2型糖尿病的發(fā)病率[35]。并發(fā)肝硬化患者由于營養(yǎng)缺乏、門靜脈高壓、低蛋白血癥和小腸吸收減少常伴有血清鐵減少。另外，HCV感染時(shí)存在的肝脂肪明顯變性和肝內(nèi)鐵的增加可以導(dǎo)致IR。而IR反過來也會導(dǎo)致肝脂肪變性的發(fā)生，并且影響鐵代謝，故IR、肝脂肪變性、鐵代謝異常與2型糖尿病之間相互影響，互為因果，形成惡性循環(huán)。

3.5 HCV致細(xì)胞因子信號抑制因子與IR有體外培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)[36]，HCV核心蛋白可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號抑制因子1，3（suppressor of cytokine signaling 1，3，SOCS 1，3）的產(chǎn)生，增加的SOCS 1，3與胰島素受體的不同部位結(jié)合，可分別抑制IRS-1，2的磷酸化，減弱胰島素信號，導(dǎo)致糖原合成和葡萄糖轉(zhuǎn)換減少，誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生。但并不影響體內(nèi)和體外胰島素受體的酪氨酸磷酸化。

4 展望

HCV感染后HCV核心蛋白的過度表達(dá)導(dǎo)致機(jī)體胰島細(xì)胞功能減低和IR，糖尿病發(fā)病率升高。在IR的發(fā)病機(jī)制中：TNF-α、肝脂肪變性、APN水平的降低以及鐵代謝異常可能在這個(gè)過程中都扮演了重要的角色，同時(shí)各因素之間又可以相互作用，互相影響。而NF-κB途徑的激活在其中是重要的傳導(dǎo)通路，因此從臨床角度來看，抗病毒治療HCV感染的同時(shí)加用針對核轉(zhuǎn)錄因子靶點(diǎn)的相關(guān)藥物，或許可減輕肝臟損傷，糾正IR狀態(tài)，從而取得更好的抗病毒效果。

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（收稿：2013-02-04）

（校對：張駿飛）

Progress in mechanisms of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C virus infection

Kang Yaojie， Wang Xuan.
Department of Endocrinology，302nd Hospital，Beijing 100038，China

The morbidity of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C infection increases gradually.In addition to the common pathogenesis similar to hepatogenous diabetes，malfunciton in pancreatic β-cell and insulin resistance（IR）play important roles in the pathogenesis of abnormal glucose metabolism in patients with hepatitis C virus infection.IR may be more important，and hepatic steatosis，tumor necrosis factor-α overexpression，decreased adiponectin，abnormality in synthesis of cytokine signaling inhibitory factors and in iron metabolism may all be involved in IR.

Choronic hepatitis C；Diabetes；Insuline resitence；Nuclear factor-κB

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.033

100038北京市解放軍第302醫(yī)院內(nèi)分泌科

康姚潔，女，33歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事內(nèi)分泌與代謝性疾病研究。E-mail：kangyaojie@163.com

王煊，E-mail：endocrine@163.com