張鵬 王青

·講座與綜述·

關(guān)節(jié)軟骨損傷后治療的研究進展

張鵬 王青

由于關(guān)節(jié)軟骨無血管的特性，在發(fā)生損傷時其自身修復(fù)、再生能力很低，因此，當(dāng)軟骨發(fā)生損傷時通常由纖維軟骨組成的瘢痕組織填補［1?2］。由于纖維軟骨相對于透明軟骨而言機械性和生物學(xué)特性較差，隨著時間的推移逐漸退化，導(dǎo)致永久性的結(jié)構(gòu)、功能缺失并且劇烈疼痛，這些因素均可導(dǎo)致殘疾［3?4］。許多疾病狀態(tài)下如骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎均能導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的損傷。還有許多其他直接或間接創(chuàng)傷情況如關(guān)節(jié)內(nèi)骨折或關(guān)節(jié)內(nèi)韌帶損傷后的軟骨受創(chuàng)等，均會導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的損傷。

為了恢復(fù)受損傷的關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)和功能，許多研究者不斷改進治療方法，提出了新的方案，包括傳統(tǒng)的消炎、止痛，通過纖維軟骨的形成來修復(fù)軟骨（修復(fù)性措施），還有許多新興的包括組織工程技術(shù)在內(nèi)的再生方法等［1，5］?，F(xiàn)將治療方法綜述如下。

1 保守治療

保守治療通常是緩解膝關(guān)節(jié)疾病癥狀的主要途徑，包括理療、減重、止痛藥、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和矯形干預(yù)。需要指出的是，沒有任何保守治療能使軟骨愈合。

物理治療可幫助維持移動范圍，加強患肢，改善癥狀。減肥有助于降低施加在膝關(guān)節(jié)的壓力。多種藥物被用于緩解疼痛，包括止痛藥，如對乙酰氨基酚、曲馬多等。鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥組合使用在長期和短期都能緩解疼痛，但它們有不良的系統(tǒng)性影響。關(guān)節(jié)內(nèi)注射包括止痛藥和類固醇，能夠部分緩解疼痛。此外，黏質(zhì)（如透明質(zhì)酸）也可關(guān)節(jié)內(nèi)注射。注射透明質(zhì)酸能促進潤滑和減少關(guān)節(jié)表面摩擦。

2 非修補性非恢復(fù)性治療

該治療可作為緩解疼痛的單獨治療或其他關(guān)節(jié)成型技術(shù)的補充治療，能促進新生的修復(fù)組織和周圍原生軟骨結(jié)合［6?10］。該療法也可以在關(guān)節(jié)鏡進行微創(chuàng)治療，減少疼痛，提高活動性，但不能完全恢復(fù)病變軟骨的結(jié)構(gòu)和功能［9，11?12］。該療法的缺點是，在機械清除受損軟骨后，在健康和受損軟骨邊界區(qū)的軟骨細胞丟失，使長期治療的效果顯著下降［13］。

2.1 清創(chuàng)術(shù) 清創(chuàng)術(shù)由Magnuson于1941年創(chuàng)立，是一種常用整形療法，去除炎性介導(dǎo)關(guān)節(jié)損傷所產(chǎn)生的碎片。它包括去除炎性細胞和其他碎片如不穩(wěn)定的軟骨片段、骨贅、多余滑膜等［7?8，10］。清創(chuàng)術(shù)通常用機械儀器操作，也可用其他方法如電灼、激光、射頻［8］，清除引起炎性癥狀的生物和機械因素，從而緩解疼痛，改善功能。但由于該病固有的退化性質(zhì)，炎性癥狀會在清創(chuàng)不久后復(fù)發(fā)［7，10，14?15］。另外，該技術(shù)不能常規(guī)用于所有類型關(guān)節(jié)炎的治療［7，9］。

2.2 剃軟骨術(shù) 剃軟骨這種切除受損軟骨的療法最早用于治療髕骨創(chuàng)傷性軟骨病變［16］。該法使用伸縮的剃刀切除軟骨的受損區(qū)域，使纖維化的表面變光滑［10，17］。但是機械剔除會產(chǎn)生有溝槽的粗糙表面。相反，研究顯示水力噴射和熱能治療比機械剔除的表面光滑。但是，剃軟骨法對關(guān)節(jié)軟骨細胞和基質(zhì)也有不利影響［15］。剔除和清創(chuàng)的危害來自于關(guān)節(jié)鏡工具對病人軟骨的摩擦力所產(chǎn)生的熱能。軟骨細胞暴露于45℃～55℃的高溫后會死亡。最后，軟骨剔除會導(dǎo)致軟骨囊不愈合，引起剩余軟骨的進行性退化［17］。

2.3 膝關(guān)節(jié)灌洗術(shù) 膝關(guān)節(jié)灌洗通常用于骨性關(guān)節(jié)炎保守治療療效不充分，但尚無膝關(guān)節(jié)置換指征時［18］。膝關(guān)節(jié)簡單沖洗的療效在1988年首次報道［19］。該療法通常與清創(chuàng)術(shù)結(jié)合［20］。某些病例中，關(guān)節(jié)灌洗被認為是清創(chuàng)的一部分［11］。治療包括用生理液將膝關(guān)節(jié)內(nèi)的軟骨、滑膜、半月板的降解產(chǎn)物連同炎性細胞和降解酶一起清洗出，隨后抽吸［11，18，21?22］。該療法有滿意效果［21］，但沖洗液也會潛在損害軟骨［18］，此外，關(guān)節(jié)鏡灌洗和清創(chuàng)不能改變疾病的進展，因此不再作為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的推薦治療［23］。

3 修復(fù)治療

修復(fù)治療旨在改善軟骨下骨的初始血流，允許骨髓干細胞遷移到損傷部位，伴隨血凝塊的形成，由纖維軟骨修復(fù)損傷［6，19］，因此也被稱為骨髓刺激療法。纖維軟骨相對透明軟骨有較差的機械性能，但是它覆蓋了下面的骨骼，能夠緩解疼痛和腫脹。

3.1 關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)成形術(shù) 關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)成形術(shù)在30年前由Johnson為退化性關(guān)節(jié)炎的老年患者治療時創(chuàng)立，作為全膝關(guān)節(jié)置換的替代治療［24］。它是一期關(guān)節(jié)鏡療法，被認為是清掃術(shù)的修改［19，24］。它將暴露的硬化骨去毛刺，到達軟骨下板的血管，促進缺損處血凝塊的形成，最后形成纖維軟骨愈合［19，24?25］。它的優(yōu)點是微創(chuàng)，比其他關(guān)節(jié)鏡創(chuàng)傷小。但因為涉及多種組織，其臨床效果還不清楚［24］。大約一半的中年和老年手術(shù)患者在短期隨訪內(nèi)病情改善［19］。由于關(guān)節(jié)得到適當(dāng)保護，纖維軟骨修復(fù)組織可以保持6年的完整性。但有其他報道稱修復(fù)組織在一年內(nèi)就開始破壞［25］。

3.2 微骨折術(shù) 微骨折術(shù)由Steadman在1997年開發(fā)，是最常用的一期關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，去除受損軟骨暴露軟骨下骨，隨后用彎曲的錐子打一個V型孔［18?19，26］。形成的骨折應(yīng)該是2～3 mm大。軟骨下穿孔導(dǎo)致骨髓出血，隨后血凝塊粘附于暴露的骨表面，最后纖維軟骨修復(fù)組織形成。其預(yù)后與患者年齡和損傷范圍有關(guān)。年輕有活力的患者推薦做微骨折術(shù)，軟骨病損面積＜2.5 cm2的患者長期預(yù)后好［18?19］。據(jù)報道，微骨折術(shù)可以緩解疼痛，75%的嚴重軟骨下?lián)p傷的病人恢復(fù)了膝關(guān)節(jié)功能［19］。但在另一個報道中，其療效在大約2年后開始下降，特別是老年患者［26］。本方法主要缺點是修復(fù)組織的生物力學(xué)較差，損傷部分填充，病損區(qū)域骨骼生長異常。

3.3 鉆孔術(shù) 鉆孔術(shù)也是一期關(guān)節(jié)鏡手術(shù)［19］，在軟骨下骨鉆孔以建立血流通道［19，27］。由Pridie在1959年創(chuàng)立，在軟骨下骨打數(shù)個孔，促進透明軟骨的形成，覆蓋暴露的骨面［28］。報道有85%膝關(guān)節(jié)受傷的患者有良好的長期預(yù)后，尤其是脛骨高位截骨術(shù)的患者［19］。但有研究稱新形成透明軟骨的典型形態(tài)會在一年內(nèi)消失［35］。此外，鉆孔過程產(chǎn)熱會導(dǎo)致軟骨下骨損傷，也會形成軟骨下血腫［19］。

3.4 海綿化 海綿化由Ficat在1979年介紹，被用作清創(chuàng)術(shù)和鉆孔術(shù)的修改［29?30］。它涉及整個受傷軟骨的去除和松質(zhì)骨的暴露。軟骨下板的去除相對鉆孔有一定優(yōu)勢，消除疼痛根源，在沒有對面軟骨面的重力壓迫下可以更好地愈合［31］。該術(shù)幫助70%～80%病人改善了關(guān)節(jié)功能，緩解疼痛。雖然沒有報道過治療期間的嚴重不良反應(yīng)，還未被普遍應(yīng)用［32］。但使用電動設(shè)備可能導(dǎo)致有用的細胞熱壞死。這個術(shù)式仍被用來對髕骨全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進行重建骨面［33］。

4 自體軟骨再生

自體軟骨再生是一項基于細胞修復(fù)的治療，它能夠使自體或其他軟骨細胞在體外培養(yǎng)后依據(jù)組織工程學(xué)原理形成軟骨樣組織。目前，大部分研究致力于從細胞、生物材料支架和培養(yǎng)條件3個方面改進組織工程學(xué)技術(shù)。

4.1 成軟骨細胞 軟骨是相對少細胞組織，在每立方厘米內(nèi)大約有100×106個細胞，貫穿整個成年軟骨。這些細胞排列成獨特的柵網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在骨小室內(nèi)圍繞成圓形、圓柱形細胞聚合體。缺乏這一特點可能預(yù)示著退行性改變或低分化［34?35］。軟骨細胞的存在產(chǎn)生并組成了包含Ⅱ型膠原和葡糖氨基聚糖類的細胞外基質(zhì)成分。

軟骨生成細胞可供用作組織工程細胞，其來源廣泛。骨髓來源的間充質(zhì)干細胞含量豐富，并且可以在添加有轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF?β）的培養(yǎng)基中形成軟骨樣細胞［36］。當(dāng)自體移植技術(shù)應(yīng)用于老年人時，細胞衰老便成為一個問題。年老的軟骨細胞形成軟骨的能力較新細胞差。對于老年人的軟骨修復(fù)來講，使用具有較大潛力的細胞類型比如骨髓間充質(zhì)干細胞可能更讓人看到希望［37］。

4.2 生物材料支架 生物材料支架為軟骨細胞提供了暫時的棲息地，它們可以生長、倍增并且產(chǎn)生細胞外基質(zhì)組成軟骨。盡管細胞產(chǎn)物可以代替降解的生物材料，但是整個過程是耗時的。生物材料發(fā)揮著轉(zhuǎn)移細胞的作用，所以在受體區(qū)域生物材料與原始組織的相容性要好［38］。許多自然物質(zhì)適合作為細胞呈遞支架或者軟骨工程技術(shù)，包括纖維蛋白、瓊脂糖、藻酸鹽、膠原、聚氨基葡糖和透明質(zhì)酸。因此，它們可以用來填充任何形狀、大小的軟骨缺損。

纖維蛋白是血栓的主要成分，可以用來粘附組織工程軟骨到受體部位，作為獨立支撐的支架或者作為生長因子［39］。關(guān)節(jié)組織的一些原始成分被認為有著最好的組織相容性，并且引起的免疫應(yīng)答也是最小的。在不同的動物體內(nèi)外實驗中，膠原海綿被用來承載軟骨細胞或骨髓間充質(zhì)干細胞產(chǎn)生軟骨［40?41］。它同時與其他材料和技術(shù)如基因治療來促進軟骨的再生［42］。然而，膠原僅限于活體動物中才可得到，因此花費高昂，同時具有傳播疾病的風(fēng)險，特別是牛源性膠原。透明質(zhì)酸是自身成分，被用作軟骨工程技術(shù)［43］。盡管聚氨基葡糖并不是人類自身物質(zhì)，但是它們所引起的免疫反應(yīng)非常小，或者僅僅是理論值的數(shù)量級別，它被制成熱敏產(chǎn)物可以作為液體注射進人體內(nèi)，在人體溫度下變成膠凍狀［44］。合成多聚支架也具有成為組織工程材料的潛力，其優(yōu)勢為來源可靠和操作可重復(fù)。這些聚合物的產(chǎn)物具有比自然態(tài)物質(zhì)更好的機械強度，可以很容易地固定到修補區(qū)域，同時對于關(guān)節(jié)活動的摩擦更具有抵抗力。軟骨鑲嵌術(shù)成功的臨床應(yīng)用為組織工程雙向性的骨軟骨細胞修復(fù)軟骨帶來了新的理念。骨軟骨修復(fù)在軟骨修復(fù)方面具有一定優(yōu)勢，可防止軟骨在關(guān)節(jié)活動時從關(guān)節(jié)下骨上滑脫。

4.3 培養(yǎng)條件 軟骨細胞或者其他誘導(dǎo)的軟骨生成樣細胞應(yīng)該能夠產(chǎn)生包含再生軟骨的細胞外基質(zhì)。化學(xué)、物理和生物因子等方法可能都會用來在細胞培養(yǎng)中促進細胞的生長。生物反應(yīng)因子被設(shè)計用來調(diào)整環(huán)境因子到軟骨細胞最合適的生長狀態(tài)［45］。我們關(guān)注的是表面活動引起的摩擦、壓力、氧張力、流體靜力和動力機械性刺激等。

骨髓間充質(zhì)干細胞被認為是替代不足的自體軟骨細胞，因此，需要更多因子來高效誘導(dǎo)細胞進行軟骨形成。如TGF?β的各種剪接體、骨變形蛋白、激活素、骨生成蛋白?1、成纖維細胞生長因子?2、胰島素樣生長因子?1、泌乳素、白介素?1β和生長激素等［46?49］。

5 結(jié)論

盡管保守治療和手術(shù)治療均可以用于治療關(guān)節(jié)軟骨損傷，并且在短期、長期隨訪中表現(xiàn)出一定的臨床效果。但是沒有一項技術(shù)能夠完全恢復(fù)受損傷的軟骨到其原先的功能狀態(tài)。許多手術(shù)方法需要在以往的經(jīng)驗基礎(chǔ)上進一步修改。理想狀態(tài)下成功的軟骨構(gòu)建需要滿足以下幾點：（1）促進軟骨特異性細胞外機制成分的合成；（2）能夠與周圍組織形成完整的一體；（3）相比自體軟骨具有機械特性；（4）應(yīng)該兼容微創(chuàng)的手術(shù)方法完成。生物技術(shù)被引入這個領(lǐng)域為軟骨再生修復(fù)帶來了巨大的發(fā)展空間和潛力。當(dāng)前的研究支持關(guān)節(jié)軟骨可以被自體組織工程軟骨所修復(fù)，并且許多研究也是致力于改善軟骨的再生。我們還需要查閱大量文獻來建立臨床可行的基于自體軟骨細胞移植的軟骨修復(fù)模型。這種模型應(yīng)該安全、高效并且簡便可行。但運用到臨床還有很多問題有得解決，還需要進行更多的探索。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.11.020

2014?05?06）

210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科

王青，Email：dr.wangqing＠163.com