郭恩爽綜述，周福元審校

·綜述·

乙型肝炎病毒致肝細(xì)胞癌發(fā)生機制研究進展

郭恩爽綜述，周福元審校

肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生與乙型肝炎病毒（HBV）感染密切相關(guān)。HBV感染所致的炎癥反應(yīng)、HBV X基因及其產(chǎn)物X蛋白、核心啟動子突變、前S2區(qū)突變、剪接特異性蛋白等均可能參與HCC的發(fā)生發(fā)展。

肝細(xì)胞癌；乙型肝炎病毒；發(fā)生機制

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。近年來隨著分子生物學(xué)、流行病學(xué)、病毒學(xué)、遺傳學(xué)等的研究進展，普遍認(rèn)為，HCC的發(fā)生是一個有多因素參與多步驟協(xié)同的復(fù)雜過程，如肝炎病毒感染、長期酗酒、食用黃曲霉毒素污染的食物以及飲用藍(lán)綠藻類毒素污染的水源等[1]，而其中乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）的感染扮演著十分重要的角色[2]。不管是HBV感染引起的肝炎肝硬化，還是分子水平的整合突變都與HCC的發(fā)生有著比較密切的關(guān)系。因此，明確HBV導(dǎo)致HCC的機制對預(yù)防、診斷和治療肝細(xì)胞癌具有非常重要的意義。

1 HBV相關(guān)性肝硬化與HCC

肝硬化是HBV相關(guān)性HCC發(fā)生的主要危險因素，肝硬化患者5年內(nèi)有15%～20%的患者是以HCC為第一死亡原因的。肝硬化引起HCC的進程主要是由炎癥反應(yīng)所介導(dǎo)的。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡和再生過程重復(fù)進行，使肝細(xì)胞增殖的循環(huán)率大大增加，肝細(xì)胞周期進程加快的持續(xù)刺激，最終超出宿主肝細(xì)胞DNA的適應(yīng)能力，引起基因突變，宿主基因中一些關(guān)鍵的變異的累積，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性克隆。在炎性肝臟組織中存在的單核細(xì)胞可在局部產(chǎn)生活性氧，這種活性氧也可促進肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。同時肝纖維化破壞了肝臟正常的框架結(jié)構(gòu)，細(xì)胞與細(xì)胞間的交互作用加劇，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的生長失控[3]?？傊?，乙型肝炎肝硬化所涉及的持續(xù)炎性變將通過多步驟的綜合程序促使HCC的發(fā)生。

2 HBV X蛋白（hepatitis B virus x protein,HBX）與HCC

HBV可通過多種途徑引起HCC的發(fā)生。HBV可通過與人體染色體整合，誘導(dǎo)正常染色體發(fā)生缺失、突變，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，從而引起肝細(xì)胞癌變[4]；HBV可激活原癌基因，誘導(dǎo)抑癌基因發(fā)生基因突變，從而促進癌變的發(fā)生；另外，HBV基因X區(qū)所編碼的HBx也在HCC的癌變過程中發(fā)揮著極其重要的作用[5]。

HBV X區(qū)是HBV結(jié)構(gòu)和功能上重疊最多的區(qū)段，X基因位于核苷酸1374～1836，是HBV DNA開放閱讀框中最小的基因，所編碼的HBX約含154個氨基酸，分子量約17 kDa，全長的HBX由N-端1/3負(fù)調(diào)節(jié)區(qū)和C-端2/3反式激活或共激活區(qū)兩個功能區(qū)構(gòu)成。HBX本身無DNA結(jié)合活性，而是通過活化一些反式作用因子，使其結(jié)合于自身的或異源的啟動子或增強子上，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄水平的反式調(diào)控作用。

在大部分HCC中可見HBV DNA的整合常發(fā)生于HBV DNA鏈末端的兩個直接重復(fù)序列（direct repeats，DR），而X基因緊鄰DR序列，因此整合也常發(fā)生于X基因及其附近。X基因可能通過整合使P16基因序列變異，引起P16基因表達(dá)缺陷，導(dǎo)致其G1～S期滯留和抗增生效應(yīng)喪失[6]。X基因可能通過整合直接激活原癌基因、抑制抑癌基因的表達(dá)而參與HCC的發(fā)生。整合的HBV DNA序列X基因常出現(xiàn)多種序列變異，包括核苷酸的缺失和點突變等。其中以X基因3'端核苷酸的缺失最常見，130位和131位密碼子突變次之。X基因3'端核苷酸的缺失，導(dǎo)致HBX出現(xiàn)C端的缺失。研究發(fā)現(xiàn)，C端缺失的HBX失去全長HBX對細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)化的抑制作用，并促進細(xì)胞周期進程在HCC形成中起重要作用[7-10]。整合的X基因130和131位的雙突變位點接近X基因上反式激活功能至關(guān)重要的區(qū)域，可能這種雙突變通過影響HBX的反式激活功能，在致癌過程中起重要作用[11]。

2.1 HBX的反式激活作用HBX具有反式激活作用，該反式激活作用廣泛存在于細(xì)胞復(fù)制、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)相關(guān)的眾多信號傳導(dǎo)通路及基因活動中，影響宿主細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄途徑、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期進程、蛋白質(zhì)的降解、遺傳穩(wěn)定等因素[12-14]；在由HBV誘發(fā)HCC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮直接且重要的作用。HBX可反式激活許多細(xì)胞內(nèi)啟動子和增強子及其結(jié)合位點，如激活核因子（nuclear factor-kappa，NF-κB），激活蛋白（activatorproteins，AP），CCAAF增強子結(jié)合蛋白（enhancer binding protein，CEBP），活化轉(zhuǎn)錄因子/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（activating transcription factor/cAMP response element binding protein，ATF/ CREB），RNA聚合酶，活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NF-AT），及與細(xì)胞增殖基因有關(guān)的細(xì)胞內(nèi)啟動子如IL-8、TNF、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）或刺激細(xì)胞內(nèi)參與調(diào)控機制的蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)增加[15]，如活化酪氨酸激酶、激活絲裂酶原活化蛋白激酶、磷酸肌酸激酶、胞外信號調(diào)節(jié)激酶等[16-18]，以及影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的活性[19]，如HBX可激活Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路。Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路參與調(diào)控胚胎正常發(fā)育和成人組織中細(xì)胞增殖分化，其中β-catenin是細(xì)胞內(nèi)黏附和Wnt信號傳導(dǎo)通路的一個重要因子，正常組織中βcatenin分布在細(xì)胞膜上，而在腫瘤組織中的β-catenin在胞質(zhì)和/或胞核中聚集。丁浩等[20]通過Ad-HBx以轉(zhuǎn)染L02細(xì)胞系的研究顯示，HBX可使β-catenin在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)大量聚集，從而激活Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路，細(xì)胞核內(nèi)的β-catenin與T細(xì)胞因子結(jié)合形成復(fù)合物，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，引起細(xì)胞增殖和分化失控。HBX也可通過活化DNA甲基轉(zhuǎn)移酶使E-cadherin增強子甲基化而抑制E-cadherin的轉(zhuǎn)錄，從而激活Wnt信號傳導(dǎo)通路[21]。

2.2 HBX對細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的影響HBX可通過對cyclins、cyclin依賴性蛋白激酶（cyclin dependent kinase，CDK）和cyclin依賴性蛋白激酶抑制劑（cyclin dependent kinase inhibitor，CDKI）的活性及細(xì)胞周期校驗點的調(diào)節(jié)影響細(xì)胞周期進程，參與對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，HBX促進轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞中cyclinD1、A和B1及CDK2的活化，促進了G1、S和G2/M進程；而對非轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞，HBX促進細(xì)胞進入G1和S期，接著出現(xiàn)S期暫停，并誘導(dǎo)CDKI-p21cip1表達(dá)，抑制CDK2的活性，但HBX通過下調(diào)G2/M校驗點使細(xì)胞并不停滯于G2/M期，促進細(xì)胞周期進程。

在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，HBX可通過激活NF-κB抑制凋亡，抑制NF-κB的活性激活凋亡程序[22]，抑制凋亡利于肝細(xì)胞的無限增生，而激活凋亡則利于HBV的復(fù)制和擴散，均可促進HCC的發(fā)生。

2.3 HBX誘發(fā)中心體異常的致癌作用HBX可能通過結(jié)合HBX交互蛋白（HBX interacting protein，HBXIP）[23]或是與NF-κB從核內(nèi)運輸?shù)胶送獾暮溯敵鍪荏w-Crm1結(jié)合，使Crm1在胞質(zhì)滯留，NF-κB滯留于胞核，引多極紡錘體的形成，使染色體分離缺陷，造成中心體異常增多，從而影響肝細(xì)胞的有絲分裂，可能參與HCC的發(fā)生。

2.4 HBX抑制損傷DNA的修復(fù)Martin et al[24]發(fā)現(xiàn)，HBX可與損傷DNA結(jié)合蛋白（damage specific DNA binding protein，DDB）的兩個亞基DDB1和DDB2結(jié)合形成HBX-DDB1-DDB2復(fù)合物干擾DDB1-DDB2復(fù)合物的形成，及與損傷DNA的結(jié)合而干擾損傷DNA的修復(fù)，可導(dǎo)致DNA損傷累積，遺傳信息不穩(wěn)定而使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。

2.5 HBX與HCC的轉(zhuǎn)移Ou et al[25]通過實驗發(fā)現(xiàn)HBX可通過上調(diào)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1（membrane type-1 matrix metalloproteinase，MT1-MMP）的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力增強。表達(dá)上調(diào)的MT1-MMP則可進一步激活細(xì)胞表面的MMP-2，另外，HBX還通過NF-AT依賴的方式激活環(huán)氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）基因啟動子，促進COX-2的表達(dá)，COX-2對MT1-MMP的表達(dá)和MMP-2的激活產(chǎn)生正調(diào)節(jié)作用，MT1-MMP，MMP-2和COX-2通過,研究顯示[26，27]，在缺氧條件下，轉(zhuǎn)染X基因的腫瘤組織血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)較未轉(zhuǎn)染者明顯增高，腫瘤組織的生長速度增快。VEGF是新生血管形成的中心調(diào)控因子，為缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的重要靶基因。HBX可通過有絲分裂原活化激酶途徑增加HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性和穩(wěn)定性而減少其降解，從而增強HIF-1對VEGF轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)作用，使VEGF表達(dá)增多，誘導(dǎo)腫瘤組織中新生血管形成，為腫瘤組織提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)，且增加腫瘤或炎癥的局部血流，以利于腫瘤迅速生長和轉(zhuǎn)移。

3 HBV核心啟動子（core promoter，CP）突變與HCC

CP區(qū)與HBV X基因的C端編碼序列相重疊，故CP區(qū)的突變可改變重疊區(qū)X基因的編碼序列，可能會改變HBX的生物功能，這些結(jié)構(gòu)域的突變不僅涉及控制病毒復(fù)制的調(diào)節(jié)元件，而且潛在增強它們的轉(zhuǎn)錄能力，增加HCC的危險度。

CP區(qū)常見的突變位點為1762位的A突變?yōu)門和1764位的G突變?yōu)锳，這種雙突變與前C/C區(qū)的mRNA減少有一定的關(guān)聯(lián)，會導(dǎo)致HBeAg水平顯著下降和病毒復(fù)制能力明顯增強[3]。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)雙突變可能會出現(xiàn)于HCC發(fā)生的早期階段，與較高的血清HBV DNA水平關(guān)系不甚密切，而其它位點的突變?nèi)?753位點的T突變?yōu)镃/A/G，1768位點的T突變?yōu)锳，可能出現(xiàn)于HCC發(fā)生的較晚期階段，與HCC的進展關(guān)系密切，并且這些位點的聯(lián)合突變發(fā)生HCC的危險性更高[28]。

CP突變能夠上調(diào)S期激酶相關(guān)蛋白（Sphase Kinaseassociated Protein 2，SKP2），SKP2是多重促有絲分裂級聯(lián)反應(yīng)的的下游效應(yīng)因子，這些級聯(lián)反應(yīng)包括AKT，絡(luò)氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）和Wnt/βcatenin等，可參與HCC的發(fā)生。SKP2的上調(diào)能夠促使肝細(xì)胞惡性變和腫瘤進展，并且SKP2可通過SKP2依賴性泛素蛋白酶體通路下調(diào)P21的表達(dá)，P21具有抑制S期進行促使細(xì)胞滯留和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的生物活性，是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合體的抑制因子，也是一些新的HCC相關(guān)性蛋白的下游調(diào)節(jié)因子，可在較強的抗癌反應(yīng)中起作用[29]，P21的下調(diào)將加快S期進程，增強DNA的復(fù)制和細(xì)胞增殖能力，增加發(fā)生HCC的風(fēng)險。

4 HBV前S2區(qū)突變與HCC

Mun et al[30]通過穩(wěn)定的肝細(xì)胞系試驗發(fā)現(xiàn)，HBV前S2區(qū)的F141L突變能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化對HCC的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重大影響。HBV前S2區(qū)的F141L突變可能上調(diào)增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）和CDK4，二者可促進細(xì)胞增殖。HBV前S2區(qū)T141L突變可能抑制P53-P21軸的表達(dá)，P53起腫瘤抑制因子作用，參與多方面的細(xì)胞進程，包括抑制轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖、抑制致癌轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的阻滯和凋亡等，P21可被P53所誘導(dǎo)，致癌物質(zhì)或輻射等因素導(dǎo)致DNA損傷時，P53被活化同時誘導(dǎo)P21轉(zhuǎn)錄，二者發(fā)生協(xié)同作用，P53-P21軸的表達(dá)被抑制將破壞細(xì)胞周期在G1/S階段的控制位點，使維持基因組穩(wěn)定性的突變累積，從而促進HCC的發(fā)展。

也有研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者HBV前S2區(qū)存在大量的缺失突變，而無癥狀攜帶者的前S2基因并無大量的缺失突變發(fā)生，提示HCC患者HBV前S2基因為高度變異區(qū)，而前S2區(qū)缺失突變則可能與HCC的發(fā)生密切相關(guān)[31]。前S2基因的缺失突變大多是由真核細(xì)胞mRNA剪接機制，以及HBV DNA聚合酶所具有的逆轉(zhuǎn)錄酶活性參與DNA模板轉(zhuǎn)換機制等造成的部分缺失突變，HBV前S2缺失突變可通過P27（kip1）的降解而導(dǎo)致DNA損傷，可通過CDK2途徑導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制基因過磷酸化[32]，可抑制P53而導(dǎo)致HCC發(fā)生。缺失的前S2蛋白可激活有絲分裂酶原活化蛋白激酶信號通路，導(dǎo)致發(fā)生c-Raf-1/MEK/ERK信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，從而增強細(xì)胞增殖引起的惡性轉(zhuǎn)化。

5 乙型肝炎病毒剪接蛋白（hepatitis B virus splice-generated protein，HBSP）與HCC

HBV基因組剪接變異體是由HBV前基因組RNA經(jīng)剪接并逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的，長度為2.2kb的剪接變異體占80%以上，可編碼剪接特異性蛋白HBSP。HBSP已經(jīng)在慢性活動性肝炎患者的活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，該蛋白的抗體也已經(jīng)在大約50%的慢性乙型肝炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)。體外試驗發(fā)現(xiàn)HBSP的表達(dá)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并可能通過調(diào)節(jié)TGF-β依賴性信號通路影響肝細(xì)胞的穩(wěn)定性，可能是HBV誘發(fā)肝纖維化的新機制。在HBSP的N端部分發(fā)現(xiàn)了BH3共同區(qū)域，該區(qū)可能通過Bcl-2/Bcl-xl相互作用影響肝細(xì)胞凋亡。慢性乙型肝炎患者體內(nèi)T細(xì)胞抵抗HBSP的免疫反應(yīng)可能直接參與導(dǎo)致HCC發(fā)生的多個環(huán)節(jié)[33]。HBSP還可以促進多環(huán)芳香烴的代謝，加速了致癌物的致癌作用。

6 隱性HBV感染與HCC

隱性HBV感染持續(xù)存在是肝細(xì)胞克隆擴增和HCC發(fā)展的重要危險因子的觀點已被廣泛接受，這種關(guān)聯(lián)已被流行病學(xué)和分子學(xué)所提出，也已得到動物模型分析結(jié)果的支持，在HBsAg隱形的HCC患者中檢測到HBV基因組的概率已從30%提高到80%左右。在土撥鼠肝癌模型中，17%被WHV感染的動物已發(fā)展為原發(fā)性肝癌，盡管其血清中WHV表面抗原是陰性的；在血清反應(yīng)完全陰性的地松鼠肝癌組織中肝炎病毒DNA序列也已被識別[34]。因此，暗示HBsAg陰性的HCC患者體內(nèi)存在HBV的隱性持續(xù)感染，隱性HBV仍具有與肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的致癌特性。隱性HBV變種在前S/S、前C/C、X基因等區(qū)和調(diào)節(jié)元件（核心啟動子、增強子Ⅰ和Ⅱ）具有異質(zhì)性，可能參與病毒復(fù)制和/或基因表達(dá)，然而點突變或缺失，一種特定的基因型或變化模式能否預(yù)測致癌轉(zhuǎn)化仍有待確定[35]。

7 結(jié)語

HBV感染是HCC發(fā)生發(fā)展的重要原因，其致癌機制取得了較大進展，但仍不十分明確，仍需進一步探討；HCC的發(fā)生發(fā)展是一個多因素參與的復(fù)雜過程，包括HBV感染在內(nèi)的各種病原學(xué)因素和功能因子及環(huán)境因素均可能參與其中，我們在分析HBV感染的同時也應(yīng)考慮其它因素如HCV感染、黃曲霉毒素等的相關(guān)致癌作用，它們可能是引發(fā)了不同的癌變信號通路，也可能是協(xié)同作用于某一相關(guān)機制，這也待進一步研究；并且肝細(xì)胞癌變是一個動態(tài)過程，我們還應(yīng)對HBV不同階段的肝臟組織樣本進行研究分析。只有深入了解HCC相關(guān)的作用機制，才有可能為HCC的治療提供新的靶點，才有可能為HCC的診斷及治療提供新的方案。

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（收稿：2013-12-05）

（校對：張駿飛）

Hepatitis B virus-associated mechanisms of hepatocellular carcinoma

GuoEnshuang,Zhou Fuyuan.Department of Infec-tious Diseases，Nanfang Hospital，Affiliated to Southern Medical University，Guangzhou 510515 China

The infection of hepatitis B virus（HBV）plays an important role in the occurrence of hepatocellular carcinoma（HCC）.Multiple factors may be involved in the hepatocarcinogenesis of HBV-related HCC，such as inflammatory response，HBV X gene and its protein，the mutation of HBV core promoter and pre-S 2 genes，HBV spliced protein and so on.We will discuss some progresses in this field.

Hepatocellular carcinoma；Hepatitis B virus；Mechanisms

510515廣州市南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科

郭恩爽,女，25歲，碩士研究生。研究方向：肝細(xì)胞癌發(fā)生機制研究。E-mail:ksnfykd@163.com

周福元，E-mail:fuyuan@fimmu.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.031