黃利華，張英

·專家論壇·

自發(fā)性細菌性腹膜炎預(yù)防與治療進展

黃利華，張英

自發(fā)性細菌性腹膜炎；肝硬化；經(jīng)驗性/預(yù)防性治療；進展

自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是致病菌經(jīng)腸道、血流或淋巴系統(tǒng)，在腹腔內(nèi)鄰近器官無直接細菌感染來源（如腹腔膿腫，膽囊炎、腸穿孔等）的情況下發(fā)生的腹腔感染。肝硬化腹水患者SBP發(fā)病率達10%～30%，如不能及時診斷和治療，是導致患者死亡的常見原因。雖早期應(yīng)用廣譜抗生素治療,其病死率仍高達15%～20%。

1 SBP的診斷標準

SBP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者起病隱匿，最常見的癥狀是輕度發(fā)熱，輕重不等的腹痛，常以短期內(nèi)腹水迅速增多、脹氣、利尿劑治療效果降低、不明原因的肝性腦病或肝腎功能惡化等為首發(fā)癥狀。因此，臨床上主動尋找腹水感染的證據(jù)顯得非常重要。

2010年歐洲肝臟研究學會制定了《肝硬化腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征臨床實踐指南》[1]。指南提出：①肝硬化腹水的入院患者均應(yīng)行腹腔穿刺術(shù)以排除SBP。有消化道出血、休克、發(fā)熱或其他全身炎癥表現(xiàn)、嘔吐、腹脹、以及肝功能和/或腎功能惡化、肝性腦病的患者更應(yīng)進行診斷性腹腔穿刺；②SBP的診斷標準是在顯微鏡下腹水多形核細胞（polymorphonuclear leucocyte，PMN）計數(shù)≥0.25×109/L；③SBP患者腹水培養(yǎng)常為陰性。因此，腹水培養(yǎng)并非SBP診斷所必需，但一旦腹水或血液培養(yǎng)陽性，結(jié)合藥敏試驗，在指導抗生素治療方面有重要意義。所以，所有懷疑SBP的患者在接受抗生素治療之前都應(yīng)進行血培養(yǎng)；④部分患者PMN＜0.25×109/L，但腹水培養(yǎng)陽性，稱為細菌性腹水。如有感染征象，應(yīng)給予抗生素治療。否則，當培養(yǎng)結(jié)果陽性時，應(yīng)再次腹腔穿刺。如腹水PMN＞0.25×109/L，應(yīng)按照SBP治療。如PMN仍＜0.25×109/L，則繼續(xù)隨訪；⑤自發(fā)性細菌性膿胸可繼發(fā)于肝性胸水，懷疑胸腔積液的患者存在胸腔感染時應(yīng)行胸腔穿刺，進行胸水培養(yǎng)。胸水培養(yǎng)陽性且胸水PMN升高≥0.25×109/L或者培養(yǎng)陰性但中性粒細胞計數(shù)＞0.5×109/L，除外肺炎后即可診斷自發(fā)性細菌性胸膜炎；⑥對懷疑繼發(fā)性細菌性腹膜炎的患者應(yīng)進行影像學檢查，如CT或磁共振檢查，不推薦使用傳統(tǒng)檢測方法如葡萄糖實驗或乳酸脫氫酶檢測來診斷繼發(fā)性細菌性腹膜炎。單菌性非中性粒細胞的細菌性腹水（MNB）和培養(yǎng)陰性的中性粒細胞性腹水（CNNA）為不典型的SBP。MNB診斷依據(jù)為：①腹水PMN＜0.25×109/L；②腹水培養(yǎng)陽性；③無腹腔內(nèi)感染源。MNB其實是早期腹水感染，40%可進展為SBP，60%不用治療可自行緩解。CNNA的診斷依據(jù)為：①腹水PMN≥0.25×109/L；②腹水培養(yǎng)陰性；③無腹腔內(nèi)感染源；④排除腹膜癌、結(jié)核性腹膜炎和胰腺炎等引起的PMN升高；⑤30d內(nèi)未應(yīng)用過抗生素治療。CNNA的臨床癥狀、體征和病死率與SBP相似，僅少數(shù)患者可自行緩解。因此，臨床上常常按SBP處理。

1.1 腹水常規(guī)檢查和培養(yǎng)Burri[2]報道，僅16%腹水PMN≥0.25×109/L的SBP患者腹水細菌培養(yǎng)陽性。因此，腹水常規(guī)檢查仍是診斷SBP的重要參考指標，也是判斷是否進行抗菌治療以及評估抗生素治療療效的重要指標。

1.2 血漿降鈣素原（PCT）檢測檢測PCT診斷SBP的敏感性和特異性較高。感染越重，PCT值越高，其動態(tài)變化可作為判斷SBP及抗感染治療是否有效的指標[3]。

1.3 基于16S rRNA的分子技術(shù)Mostafa[4]采用PCR法對血清和腹水細菌DNA進行擴增，通過對其產(chǎn)物進行測序來鑒別細菌種屬，結(jié)果顯示PCR可以檢測到95%患者有腹水感染，相比之下，腹水細菌培養(yǎng)陽性率只有45%。鑒于16SrRNA熒光定量PCR檢測細菌特異性強、敏感性高，因此對疑似病例如CNNA可通過檢測細菌DNA來提高SBP的診斷率。

1.4 高敏感C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）Cho[5]報道hs-CRP是判斷SBP預(yù)后的獨立預(yù)測指標，hs-CRP高提示抗生素應(yīng)答差，患者病死率高，對SBP的治療有輔助指導作用。

2 SBP的治療

在臨床上，SBP的治療需要綜合處理，包括控制感染，提高免疫功能，保護肝、腎、心臟等重要臟器功能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，支持治療,利尿和肝移植[6]等。

2.1 抗菌治療一旦腹水PMN≥0.25×109/L或有感染癥狀和體征，如發(fā)熱、腹部壓痛、反跳痛或腹肌緊張、低血壓、心率加快、肝性腦病、尿量減少、外周血白細胞計數(shù)比基礎(chǔ)水平增高或中性粒細胞比例增高、肝腎功能不明原因惡化，均應(yīng)給予經(jīng)驗性抗菌治療,而不必等待腹水培養(yǎng)和體外藥敏試驗結(jié)果?？咕委煈?yīng)遵循早期、足量、聯(lián)合、廣譜，避免肝腎毒性、確保腹水中的藥物濃度和選擇合適療程的原則。

絕大多數(shù)SBP為單一細菌感染。由于腹水中氧濃度高，故厭氧菌和非需氧菌感染較少見。目前認為：革蘭陰性桿菌占60%～80%，以大腸埃希菌為主，其次是肺炎克雷伯桿菌[7]。革蘭陽性菌占18%～29%，且有增多趨勢[8，9]，主要為鏈球菌。在ICU和接受侵入性操作如腹腔-頸靜脈分流術(shù)或腹水回輸術(shù)的患者可以出現(xiàn)葡萄球菌感染。其它細菌少見，以往以沙門菌、腸球菌、類桿菌屬為多，近年來腸球菌感染增高。由于腹水有較高的抗厭氧菌活性，故厭氧菌感染約占總感染病例的10%以下。

經(jīng)驗性治療主要針對革蘭陰性菌，同時也要兼顧革蘭陽性菌及當?shù)乜股氐哪退幥闆r而定。頭孢噻肟或其他三代頭孢菌素是SBP經(jīng)驗用藥的首選藥物[10，11]。頭孢噻肟對腸桿菌科細菌、鏈球菌屬有強的抗菌活性，靜脈內(nèi)用藥2 g，1次/8 h，在腹水中有足夠的藥物濃度。臨床研究提示治愈SBP的中位時間為8d，所以療程以8d或偏長比較合適。頭孢噻肟對銅綠假單胞菌、腸球菌幾乎無抗菌活性，對耐藥腸桿菌科細菌亦無抗菌作用。因此，對這類病原菌引起的SBP應(yīng)換用敏感抗生素，如針對銅綠假單胞菌引起的SBP，可選用頭孢他啶等。氟喹諾酮類抗菌藥肝腎毒性小，廣譜，在臨床上應(yīng)用較廣。氧氟沙星較易穿透到腹水，其治療效果與頭胞噻肟相仿，對之前無使用喹喏酮和無喹喏酮使用禁忌證的患者結(jié)合病情輕重可以考慮靜脈或口服給予氧氟沙星治療，該治療也是頭孢噻肟的替代治療方法。氨基糖苷類有腎毒性而應(yīng)避免使用。當?shù)谌^孢菌素的治療效果不佳時，應(yīng)考慮產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌感染的可能，需換為碳青酶烯類抗菌藥物[12]，如亞胺培南、美羅培南[13]和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，如頭孢哌酮／舒巴坦治療。這兩大類抗生素對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌引起的SBP有較好的療效。此外，還可選用第四代頭孢菌素，如頭孢吡肟，對多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均有抗菌作用，腹水中濃度高，療效好。對經(jīng)上述治療療效仍然不佳的SBP患者，還應(yīng)考慮高度耐藥的糞腸球菌或表皮葡萄球菌感染，可選用多肽類抗菌藥物治療，但在治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測患者腎功能（尤其是接受萬古霉素或去甲萬古霉素者）。經(jīng)驗性治療48h后應(yīng)復(fù)查腹水PMN，若其值下降幅度＞50%，提示經(jīng)驗性治療所用的抗生素敏感，應(yīng)繼續(xù)使用；反之，下降幅度＜25%則應(yīng)立即換用其他抗生素[14]

針對性治療是在獲得腹水細菌培養(yǎng)結(jié)果后，根據(jù)細菌對抗生素的敏感性，盡量選擇敏感的窄譜抗生素。

對MNB患者的治療取決于是否存在明確的感染癥狀和體征，而不是腹水PMN計數(shù)。對有癥狀者，應(yīng)給予頭孢噻肟2g，1次/8h抗感染治療；對無癥狀者且PMN＜0.25×109/L者，則不需要馬上治療，而應(yīng)密切觀察癥狀、體征和腹水消長情況。MNB可以很快進展到SBP,一旦出現(xiàn)感染癥狀，則應(yīng)立即給予抗生素治療。大多CNNA是由于培養(yǎng)技術(shù)不敏感而造成的，臨床上可經(jīng)驗性使用抗生素。治療后PMN下降說明抗菌治療有效，繼續(xù)維持原治療方案。在治療后PMN計數(shù)未下降則應(yīng)考慮抗生素敏感性問題，或病原菌種類問題如真菌或結(jié)核桿菌等感染。

抗菌治療療程一般以全身和局部感染癥狀、體征消失，腹水PMN計數(shù)＜0.25×109/L，外周血白細胞計數(shù)正常，腹水培養(yǎng)陰性為治療終點。

2.2 應(yīng)用白蛋白Guevaraet al[15]報道抗生素聯(lián)合白蛋白較單一使用抗生素能更顯著地提高抗生素的抗菌療效。此外，對SBP高危人群[16]即血清膽紅素＞68.4μmol/L，尿素氮＞10.7 μmol/L，肌酐＞88.4 μmol/L者，大量滴注白蛋白1.5 g.kg-1連續(xù)2d,第3d再滴注1g.kg-1可減少肝腎綜合征的發(fā)生率，降低病死率[17,18]。

2.3 質(zhì)子泵抑制劑和H2受體阻滯劑有人認為，服用該類藥物的肝硬化患者SBP的發(fā)生率是未服用者的3倍[19]，應(yīng)用抑酸劑與SBP進展相關(guān),是SBP死亡的獨立相關(guān)因素[20]，臨床上應(yīng)予關(guān)注。

2.4 微生態(tài)制劑可調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生，減輕炎性細胞因子表達，從而減輕肝臟的病理學損害，對肝硬化并發(fā)SBP有輔助治療作用,進而降低肝性腦病和肝腎綜合征的發(fā)生率[21～23]。

2.5 肝移植在首次SBP發(fā)作后，患者1a和2a生存率分別為30%～50%和25%～30%。因此，建議如有可能，應(yīng)該盡快行肝移植手術(shù)治療，以延長生命。

2.6 其他治療在循環(huán)血容量充足的前提下推薦使用利尿劑。通過利尿，可提高腹水蛋白濃度，有利于控制感染。此外，提高機體免疫功能也有助于控制感染。應(yīng)用胸腺素-α1（日達仙）1.6 mg，1～2次/w或在嚴重感染時靜脈注射丙種球蛋白在臨床上都收到了很好的效果。維持水電解質(zhì)平衡很重要，特別是在使用利尿劑的情況下，要加強電解質(zhì)動態(tài)監(jiān)測，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。能量補給是所有治療的基礎(chǔ)，肝病患者消化道癥狀明顯，每天需提供足夠的熱卡，以避免負氮平衡。

3 SBP的預(yù)防

一旦發(fā)生SBP，每年復(fù)發(fā)率高達70%，預(yù)防性應(yīng)用抗生素治療可降低SBP復(fù)發(fā)風險[24]。由于SBP的發(fā)生與細菌易位有關(guān),預(yù)防性服用腸道不吸收的慶大霉素、新霉素能降低感染發(fā)病率。諾氟沙星和復(fù)方新諾明作為一線預(yù)防用藥得到推薦[25]。當然，預(yù)防性用藥也存在一定的憂慮，即長期用藥可能誘導耐藥的發(fā)生，其次是發(fā)生二重感染（如真菌感染）。一般認為，在出現(xiàn)以下情況時，才需考慮預(yù)防性使用抗生素：（1）有SBP感染史者；（2）發(fā)生上消化道出血等并發(fā)癥；（3）腹水白蛋白低于10g/L；（4）血清膽紅素＞55 μmol/L。

在預(yù)防性治療時，伴有上消化道出血或肝功能損害較重的患者可選用諾氟沙星、頭孢曲松等抗生素（7d療法）[26]。對肝功能尚可的患者，可選用諾氟沙星、氧氟沙星等藥物來預(yù)防。針對SBP高危因素的綜合干預(yù)也對預(yù)防SBP有一定的作用。

美國肝病學會腹水處理指南建議：在無消化道出血的肝硬化患者，如果腹水白蛋白＜15g/L，并有以下一項異常者，即血肌酐≥106μmol/L；尿素氮≥4.2mmol/L；血鈉≤130 mmol/L；或Child-Pugh評分9分且總膽紅素≥51.3μmol/L者，應(yīng)長期接受口服諾氟沙星或磺胺甲基異噁唑治療。

總之，早期診斷,及時使用有效的抗生素治療SBP是改善預(yù)后的關(guān)鍵，在治療中我們應(yīng)注重對患者病情的個體評估，倡導個體化治療。

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（收稿：2014-05-06）

（校對：陳從新）

Prevention and treatment of spontaneous bacterial peritonitis:what is new?

Huang Lihua，Zhang Ying.Fifth

People’s Hospital，Wuxi 214005，Jiangsu Province，China

Spontaneous bacterial peritonitis；Liver cirrhosis；Empirical/Preventive medicine；Advance

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.004

214005江蘇省無錫市第五人民醫(yī)院/無錫市傳染病醫(yī)院

黃利華，女，51歲，醫(yī)學碩士，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導師。無錫市第五人民醫(yī)院副院長。主要研究方向為肝病的臨床診治。長期從事肝病的臨床與基礎(chǔ)研究，江蘇省333工程培養(yǎng)對象，無錫市衛(wèi)生局拔尖人才，無錫市有突出貢獻中青年專家，無錫市名醫(yī)。江蘇省中西醫(yī)結(jié)合肝病學術(shù)委員會副主任委員，中華醫(yī)學會江蘇省感染病學分會委員，《中華肝臟病雜志》通訊編委，蘇州市科技局科研立項處特聘專家。以課題負責人先后獲無錫市科技進步二等獎、三等獎，獲江蘇省新技術(shù)引進二等獎6項。E-mail:huanglihua1964@sina.com