李麗華 帕麗達(dá)

大皰性類天皰瘡((bullous pemphigoid，BP)是一種慢性反復(fù)發(fā)作的非遺傳性自身免疫性皮膚病，主要發(fā)生于年齡＞60歲的老年人，偶見兒童及嬰兒發(fā)病。BP患者多合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病(neurological diseases，ND)，包括腦血管疾病、癡呆、癲禶、震顫、多發(fā)性硬化、腰椎管狹窄、帕金森病、偏癱和周圍神經(jīng)病變等。國外一些病例對照研究提示其發(fā)病可能與ND具有一定相關(guān)性［1］，并且認(rèn)為合并相關(guān)疾病的BP較單純BP的死亡率高［2］。國內(nèi)亦有文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)系統(tǒng)變性(如癡呆、帕金森病等)和腦卒中是老年BP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且BP發(fā)生與ND的嚴(yán)重程度和功能下降程度有關(guān)［3］。

1 BP并發(fā)ND的流行病學(xué)調(diào)查

早在1965年，Sanders等［4］就已報(bào)道關(guān)于BP合并ND的病例。近年來，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對此報(bào)道更為常見。Stinco等［5］對1995～2000年意大利某地區(qū)120萬人口中的934 023人進(jìn)行調(diào)查，以ND患者為研究組，以等比例的外傷患者為對照組，分析發(fā)現(xiàn)BP明顯多見于有ND的患者。Cordel等［6］報(bào)道341例BP患者，其中123例(36%)并發(fā)≥1種ND，癡呆占20%(n=68)，腦卒中占15%(n=52)，帕金森病占9%(n=32)，其他ND包括多發(fā)性硬化、癲禶、肌萎縮側(cè)索硬化、脊髓空洞癥占5%(n=19)。Foueur等［1］報(bào)道46例BP患者，其中30例并發(fā)ND，包括癡呆17例，腦卒中6例，癲禶2例，多發(fā)性硬化、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、腰椎管狹窄、促性腺腺瘤伴偏癱、周圍神經(jīng)病各1例，并報(bào)道1例典型的偏癱患者僅于癱瘓一側(cè)肢體出現(xiàn)BP皮損。Jedlickova等［7］進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例對照研究，以1991年至2006年期間捷克皰病中心的89例BP患者為病例組，以性別、年齡匹配的其他皮膚病為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組有42.7%患有ND，而在對照組僅為19.1%，差異具有顯著性。男性最常合并的ND為腦卒中，而女性最多見的為癡呆。Langan等［2］對英國某地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本的關(guān)于BP與ND之間關(guān)聯(lián)的病例對照分析，868例BP患者為研究組，3453例體檢者為對照組，結(jié)果顯示在1年前曾有ND病史的患者發(fā)生BP的概率明顯增加，而BP患者發(fā)生癡呆、帕金森病及多發(fā)性硬化癥的概率亦增高。該結(jié)論與之前來自不同地區(qū)的病例對照分析及病歷報(bào)告的結(jié)論一致。李麗等［8］對2001年至2005年在北京協(xié)和醫(yī)院就診的109例BP患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中22例并發(fā)ND，包括癡呆、腦血管病等，其發(fā)病率明顯高于該地區(qū)癡呆和腦血管病的發(fā)病率。王強(qiáng)等［9］對沈陽市第七人民醫(yī)院皮膚科的133例BP進(jìn)行分析，合并腦血管疾病最為常見，為27.8%(37/133)，且BP多發(fā)生在腦血管疾病的后遺癥期。有研究認(rèn)為，一般均為ND發(fā)生在先，BP發(fā)生在后，二者間隔數(shù)月至數(shù)年［6］。綜合各種資料報(bào)道可以認(rèn)為，ND與BP之間具有相關(guān)性。

2 BP合并ND可能的發(fā)病機(jī)制

BP可見于多種ND患者，二者并發(fā)的機(jī)制尚不清楚。皮膚和整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)均來自外胚層，這種胚胎上的聯(lián)系表明某些分子可能同時(shí)存在于這2種組織中［10］。BP患者血清的主要自身抗原為BPAG1(BP230)和BPAG2(BP180)，它們是半橋粒的2個(gè)主要結(jié)構(gòu)蛋白［11］。目前動(dòng)物研究證實(shí)鼠BP抗原BPAG1至少存在3種亞型:皮膚亞型、神經(jīng)亞型和肌肉亞型。BPAG2除在皮膚有表達(dá)外，在人腦神經(jīng)元也有廣泛表達(dá)。研究證實(shí)，在神經(jīng)變性類疾病中，由于微血管的病變、多發(fā)微創(chuàng)傷及局部炎癥可導(dǎo)致血腦屏障的損傷。腦組織的“免疫豁免”功能被破壞，使腦組織抗原暴露于免疫系統(tǒng)［12］。故可推測，神經(jīng)系統(tǒng)損害可誘發(fā)BP，以下將探討其可能發(fā)病機(jī)制。

2.1 BPAG1及BPAG2的研究現(xiàn)狀及其致病機(jī)制研究

2.1.1 BPAG1及其致病機(jī)制的研究:BPAG1定位于人類6號染色體短臂，位點(diǎn)是6P11-12，全長約20 kb，有22個(gè)外顯子，外顯子長78～2810 bp。Leung等［13］對小鼠BPAG1基因深入研究之后，發(fā)現(xiàn)其有多個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域:肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)(ABD)、血小板溶素區(qū)(plakin)、螺旋桿狀區(qū)(CC)、2個(gè)中間絲結(jié)合區(qū)(IFBD)、紅細(xì)胞膜內(nèi)蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)(SR)和微管結(jié)合區(qū)(MTBD)。BPAG1有皮膚亞型(BPAG1-e，302 kD)、神經(jīng)亞型(BPAG1-a，615 kD及BPAG1-n，344 kD)和肌肉亞型(BPAG1-b，834 kD)，它們在分子結(jié)構(gòu)上具有一定同源性，各自具有組織特異性及不同的表位。BPAG1-e主要在皮膚組織中表達(dá)，是一種細(xì)胞內(nèi)分子，作用為連接角蛋白絲與半橋粒，BPAG1-a主要在神經(jīng)組織即腦與脊髓中表達(dá)［14］。BPAG1-a通過交互連接微絲、中間絲和微管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)保持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的完整性［13］。BPAG1-a主要位于神經(jīng)元核周質(zhì)，其丟失導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能異常，缺乏BPAG1-a尤其是BPAG1-a2會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)絲的聚集引起小鼠肌張力障礙，而神經(jīng)絲聚集與人類神經(jīng)變性類疾病有關(guān)［15］。BPAG1-b主要在橫紋肌和心臟中表達(dá)，也可能與微絲、中間絲和微管相關(guān)［13］。BPAG1-a與BPAG1-b均有3種亞型［16］。Leung等［13］用特異性引物通過多種方法證實(shí)腦組織中BPAG1-n表達(dá)很少。腦組織中以BPAG1-a存在為主，有少量BPAG1-n及BPAG1-b;皮膚中以BPAG1-e存在為主，有少量BPAG1-a及BPAG1-b［12］。上述研究均以小鼠為研究對象，但BPAG1基因具有高度進(jìn)化保守性，人BPAG1基因與鼠的同源性極高，達(dá)96%［17］。

抗BPAG1抗體能直接與鼠腦切片的神經(jīng)元蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)［5］。Guo等［18］敲除小鼠BPAG1基因后小鼠皮膚脆性增加，機(jī)械摩擦后易出現(xiàn)水皰，同時(shí)神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)絲聚集，出現(xiàn)感覺神經(jīng)變性及肌張力障礙。神經(jīng)絲的聚集可能會(huì)導(dǎo)致BPAG1神經(jīng)亞型的破壞及暴露，隨后針對BPAG1皮膚型出現(xiàn)交叉反應(yīng)而引起皮膚損害。因此推測:ND導(dǎo)致血腦屏障破壞，BPAG1暴露于免疫系統(tǒng)，拮抗BPAG1的抗體，通過免疫交叉反應(yīng)，使皮膚出現(xiàn)損害。研究證實(shí)具有ND的BP患者的血清抗體能識(shí)別小鼠和人類腦組織的BPAG1，在無BP的癡呆患者中可檢測到BPAG2抗體，這些研究結(jié)果進(jìn)一步支持了這一學(xué)說［19-20］。Laffitte等［21］為證實(shí)BPAG1基因編碼的產(chǎn)物在多發(fā)性硬化和BP中作為共同自身抗原這一假說，以兩段分別包含BPAG1-e氨基端和羧基端的重組片段(GST-BPAG1-e1-887、GSTBPAG1-e1880-2649，分別能被至少30%及50%的BP患者血清識(shí)別)為底物，通過免疫印跡方法對多發(fā)性硬化患者腦脊液進(jìn)行檢測，以其他炎癥性中樞ND及正常人為對照。結(jié)果顯示GST-BPAG1-e1880-2649(即BPAG1-e的IFBD)只被多發(fā)性硬化組識(shí)別(2/18，11%)，而不被另外2組識(shí)別，角質(zhì)形成細(xì)胞提取物不能被其中任何1組識(shí)別。IFBD也見于BPAG1-n，BPAG1-n在人腦少量表達(dá)，而BPAG1-e在腦脊液中并非自然存在，故有可能部分多發(fā)性硬化患者產(chǎn)生直接拮抗BPAG1神經(jīng)亞型的抗體，通過表位擴(kuò)散與BPAG1-e發(fā)生反應(yīng)［21］。此片段有可能是多發(fā)性硬化的特異性自身靶抗原，這一學(xué)說還有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 BPAG2及其致病機(jī)制的研究:BPAG2是BP的主要致病性抗原，在表皮下水皰的形成過程中有重要的作用。人BPAG2基因定位于10號染色體長臂，位點(diǎn)是10q24.3［22］。基因全長約68 kb，有55個(gè)外顯子，其mRNA約長6 kb，cDNA序列分析表明，BPAG2蛋白有單一的編碼區(qū)，長4596 bp，肽鏈全長1497個(gè)氨基酸。它是一種Ⅱ型跨膜蛋白，由3個(gè)180 kDa的膠原a-1(XVⅡ)鏈組成，每個(gè)鏈均由1497個(gè)氨基酸組成，包含1個(gè)胞質(zhì)中的球狀N末端片段(466個(gè)氨基酸)，跨膜區(qū)(23個(gè)氨基酸)和1個(gè)胞外膠原樣C末端功能區(qū)(1008個(gè)氨基酸)，后者由15個(gè)間斷的膠原樣功能區(qū)(由Gly-X-Y重復(fù)序列組成)構(gòu)成錨絲的一部分，作為細(xì)胞表面的受體，遠(yuǎn)端與致密板融合，連接表皮細(xì)胞與真皮［11，23］。BPAG2細(xì)胞外功能區(qū)域可被蛋白水解而形成120 kDa的片段(LAD-1)及97 kDa的片段(97-LAD或LABD97)，裂解部位位于Nc16A第528～547個(gè)氨基酸之間。這種裂解可能與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分化有關(guān)，作用為脫落之后促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞離開基底細(xì)胞層［11］。97 kDa的片段由BPAG2裂解的細(xì)胞外功能區(qū)域進(jìn)一步裂解而成。這2個(gè)片段(LAD-1及LABD97)也是線狀I(lǐng)gA大皰性皮膚病的靶抗原。BP患者的抗BPAG2抗體多針對細(xì)胞外非膠原結(jié)構(gòu)的一個(gè)小片段-Nc16A(MCWO-Mcw3區(qū))，位于透明板上部與膠原區(qū)相鄰［12］，且血清中抗BPAG2 Nc16A自身抗體的水平與病情活動(dòng)性相關(guān)［24］?？贵w也可能針對非Nc16A區(qū)域［14］。有1/3的BP患者血清能識(shí)別BPAG2的-COOH末端［12］。BPAG2序列具有高度進(jìn)化保守性，在蛋白水平，人BPAG2與鼠BPAG2的同源性達(dá)86%［25］。Claudepierre等［26］證實(shí)在鼠視網(wǎng)膜、小腦及嗅球有BPAG2表達(dá)，而在前腦(皮質(zhì))無表達(dá)。Seppanen等［27-28］通過原位雜交、免疫組化及反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)證實(shí)BPAG2在人腦神經(jīng)元有表達(dá)，無年齡及性別差異。BPAG2見于人腦大部分區(qū)域，主要位于胞質(zhì)。不同區(qū)域其分布與密度各異，最多見于運(yùn)動(dòng)核團(tuán)(舌下神經(jīng)核、動(dòng)眼神經(jīng)核)、Betz細(xì)胞、丘腦底核、海馬CA2-CA4區(qū)椎體細(xì)胞、基底前腦核團(tuán)(Meynert核、視上核)。而在白質(zhì)、膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞則無表達(dá)。免疫印記以人腦組織提取蛋白行電泳實(shí)驗(yàn)后，與Nc16A-3反應(yīng)，可檢測到150 kDa條帶。人腦BPAG2與皮膚BPAG2的區(qū)別:前者位于胞漿，部分與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)，而后者則位于胞膜;前者分子量為150 kD，后者為180 kD，可能與死亡的腦組織部分降解有關(guān)，也可能為轉(zhuǎn)錄后修飾不同而形成皮膚及神經(jīng)的不同亞型。BPAG2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元移行與突觸可塑性中起著重要作用，從而將神經(jīng)元錨定在基質(zhì)中，如該功能受損，則有可能出現(xiàn)癲禶及智力發(fā)育遲緩［27-28］。

除了BPAG1，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括視網(wǎng)膜、小腦、嗅球)還可表達(dá)BPAG2和層黏連蛋白，這些分子在突觸區(qū)和突觸外區(qū)協(xié)同表達(dá)。層黏連蛋白有可能與跨膜的BPAG2和與細(xì)胞骨架相連的BPAG1組成復(fù)合體，成為神經(jīng)元特異復(fù)合體，使突觸前成分能夠錨定在細(xì)胞外基質(zhì)分子上從而穩(wěn)定突觸。這一連接模式與皮膚特異的層黏蛋白-BPAG2-BPAG1復(fù)合體非常相似。這些半橋粒樣結(jié)構(gòu)的存在可能參與突觸的形成與穩(wěn)定［26］。

陳金波等［30］先后以鼠腦、人腦組織提取物為底物，探討B(tài)PAG1和BPAG2在BP與ND合并發(fā)病過程中的作用，結(jié)論為BP合并ND患者血清中的自身抗體能識(shí)別人腦中的BPAG1抗原和BPAG2抗原，且腦血栓形成患者血清易出現(xiàn)抗人腦BPAG1抗體及BPAG2抗體。而BPAG2在人腦神經(jīng)元廣泛表達(dá)被得到證實(shí)［28-29］。有作者報(bào)道BP與帕金森病、阿爾茨海默病等有關(guān)。阿爾茨海默病病變神經(jīng)元為Meynert核，帕金森病表現(xiàn)為黑質(zhì)區(qū)的神經(jīng)元嚴(yán)重受損，而這些部位都是BPAG2中度到大量表達(dá)的部位［28］。Foureur等［31］對無類天皰瘡皮損的老年人進(jìn)行抗BPAG2抗體的檢測，無癡呆組69例與癡呆組69例相比，2組的陽性率分別為0和7%(P＜0.05)。應(yīng)用核磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)病變急性期，血腦屏障受到較嚴(yán)重?fù)p傷，外周免疫系統(tǒng)活化，針對暴露的抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，放大中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并形成針對皮膚的抗原亞型。這解釋了為何BP總是在神經(jīng)系統(tǒng)損害之后出現(xiàn)［5］。

綜上，由于BPAG1及BPAG2均有皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞型，且ND伴隨血腦屏障損傷，因此ND誘發(fā)BP的機(jī)制推測可能為:ND導(dǎo)致血腦屏障破壞，BPAG1神經(jīng)亞型(BPAG1-a、BPAG1-n)及BPAG2暴露于免疫系統(tǒng)，拮抗BPAG1-a、BPAG1-n及BPAG2的抗體與皮膚中的BPAG1-e、BPAG2及少量BPAG1-a、BPAG1-b發(fā)生免疫反應(yīng)、交叉反應(yīng)，使皮膚出現(xiàn)BP損害。

2.2 藥物、褥瘡、創(chuàng)傷及其他相關(guān)機(jī)制

曾有人認(rèn)為藥物、長期臥床、褥瘡等原因?qū)е翹D患者發(fā)生BP。肌肉松弛藥如巴氯芬及含硫藥被認(rèn)為可能引起B(yǎng)P，但藥物的服用與皮損的出現(xiàn)并無時(shí)間上的關(guān)聯(lián)［5］。若巴氯芬為誘因則這類患者中BP發(fā)病率會(huì)更高，而事實(shí)上其他未給予巴氯芬治療的多發(fā)性硬化患者也可出現(xiàn)BP，故該假說不成立。最近的一項(xiàng)病例對照研究也并沒有發(fā)現(xiàn)巴氯芬是BP的危險(xiǎn)因素［32］。創(chuàng)傷引起B(yǎng)P也未被明確證實(shí)，可能為表皮真皮結(jié)合部的破壞使抗原暴露、激活免疫系統(tǒng)有關(guān)。長期臥床、褥瘡、癱瘓及置管與出現(xiàn)BP之間并無時(shí)間上的聯(lián)系［5］。

另外，有文獻(xiàn)報(bào)道正常老年人腦組織中存在著突觸和神經(jīng)元的缺失，其腦脊液中免疫球蛋白含量亦較年輕人增加［33］，因此我們推測年齡相關(guān)的神經(jīng)免疫系統(tǒng)的變性退化過程進(jìn)一步激發(fā)BP發(fā)病。BP和腦血管疾病好發(fā)于老年人，均與年齡相關(guān)。有實(shí)驗(yàn)證明隨著年齡的增長，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)干擾素聚集量增加，α-干擾素可誘導(dǎo)IRFS的產(chǎn)生，后者為轉(zhuǎn)錄因子家族的一個(gè)成員，它對BPAG1基因具有調(diào)節(jié)作用［34］。

近年來隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)的飛速發(fā)展，對BP的病因?qū)W有了越來越深的認(rèn)識(shí)。目前為止，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，BPAG1和BPAG2的抗體是導(dǎo)致此病發(fā)病的核心因素。最近英國牛津大學(xué)Taghipour等［35］比較了單純BP患者及BP合并ND患者的皮膚免疫反應(yīng)，并據(jù)此推斷BP合并ND患者中是否存在特定的免疫病理學(xué)特征，進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照研究。其結(jié)果表明BP合并ND的患者表現(xiàn)出針對特定抗原BP180和BP230的免疫應(yīng)答，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)與皮膚之間的聯(lián)系并不依賴于某種特定抗原，但是抗原及其亞型的暴露可能是在神經(jīng)系統(tǒng)受損之后出現(xiàn)，并且在免疫應(yīng)答的產(chǎn)生中發(fā)揮作用。其詳細(xì)發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究及證實(shí)。

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