1 概述

老年黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)是發(fā)達國家≥50歲老年人的主要致盲眼病[1-3]。是繼白內障、青光眼之后的第3致盲眼病,占全世界盲人的8.7%[4]。到2030年,由于人口的老齡化,這一數(shù)據(jù)估計得翻一番[5]。所以, AMD將會是一個很重要的公共社會問題。AMD患者雙眼同時或先后受累,因臨床表現(xiàn)不同分成干性與濕性(新生血管性)2型,前者比較多見,后者則僅為前者的1/10～1/15, 但有更大的危害性。流行病學顯示新生血管性AMD占晚期AMD的2/3, 90%的失明是由這一型的AMD引起的[6]。

2 病因

AMD為黃斑區(qū)結構的衰老性改變, 病因不明, 有環(huán)境、地理和遺傳等因素。 年齡是最主要的易感因素, 也包括高血壓、 動脈硬化、 抽煙、 高脂飲食、 肥胖等。同時有證據(jù)表明,AMD有一定的遺傳傾向。

3 臨床表現(xiàn)

AMD的早期癥狀包括中心視力的喪失, 視物變形, 中心暗點擴大。Amsler方格表陽性,與病灶相應處能檢出中央比較暗點。因分期的不同有不同的臨床表現(xiàn)。

4 診斷方法

4.1 眼底檢查 當有典型的臨床表現(xiàn)時,即黃斑區(qū)有出血、滲出、新生血管纖維膜時診斷并不困難。

4.2 熒光眼底血管造影(FFA) 濕性AMD在FFA早期可見有高熒光的新生血管影, FFA晚期可見新生血管影擴大, 有滲漏表現(xiàn)。 因造影表現(xiàn)不同, 濕性AMD可分為典型的中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡膜炎(CNV)和隱匿的CNV, 典型CNV早期在FFA可見輪廓清晰的花瓣狀新生血管影, 晚期有滲漏。 隱匿CNV早期在FFA看不到典型的新生血管輪廓, 是彌漫性的強熒光, 晚期病灶擴大, 說明在滲漏。 但這一類型要和息肉狀視網(wǎng)膜脈絡膜病變(PCV)相鑒別, 需做脈絡膜造影(ICG)來鑒別, PCV在ICG造影中可見到息肉樣結節(jié)。

4.3 光學相干斷層掃描(OCT) 在OCT 圖像中,CNV也可以分為典型的CNV, 隱匿的CNV和纖維血管性色素上皮脫離(pigment epithelium detachment, PED)。典型的CNV的OCT圖像特征是視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞和(或)脈絡膜毛細血管光帶斷裂, 增強, 呈紡錘狀, 邊界較清楚。 隱匿的CNV的OCT主要表現(xiàn)為RPE和(或)脈絡膜毛細血管反向散射彌漫性增強, 光帶斷裂, 邊界模糊。 PED的OCT圖像表現(xiàn)為RPE隆起, 其下為中、高反向散射。

5 治療

5.1 干性AMD的治療 干性AMD目前尚無明確有效的治療方法, 一些新的研究手段正在進行,首先是通過抗氧化劑減少氧自由基;其次為預防光感受器和RPE丟失;再則為抑制炎癥反應。大量研究表明氧化損傷對AMD的發(fā)展有一定的作用[7]。有研究證實應用抗氧化劑可使5年內晚期AMD進展的風險降低25%, 中度AMD降低19%[8]。這些抗氧化劑包括β-胡蘿卜素,維生素C和E,鋅和銅等。用于干性AMD的神經(jīng)保護劑主要包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子,酒石酸溴莫尼丁以及坦度螺銅,這些藥物可以使光感受器和RPE細胞避免嚴重的光氧化應激損害[9]。同時,大量研究表明補體途徑在AMD發(fā)病機制中起著重要抑制作用, 所以抗炎藥物的應用可減緩干性AMD的進展[10]。

5.2 濕性AMD的治療 近年來,濕性AMD的治療有了長足的進步,因而成為眼底病研究領域里最活躍的熱點。2000年,美國FDA批準維速達爾光動力療法(photodynamic therapy, PDT)治療繼發(fā)于AMD的CNV,2006年,美國FDA又批準了Lucentis玻璃體腔注射用于治療繼發(fā)于AMD的CNV,后者由于療效卓著,被評為2006年度美國的十大衛(wèi)生新聞。目前,CNV的治療可謂百花齊放,這些方法包括激光光凝、PDT、手術治療、玻璃體腔注射抗新生血管因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物以及很多正在研究的方法,如VEGF trap,小干擾RNA(siRNA)技術等。而抗VEGF藥物因能提高患者的視力, 目前臨床上應用最廣泛。

5.2.1 激光治療:用激光所產生的熱能,使黃斑區(qū)200 μm外的異常新生血管萎縮、 閉鎖，從而停止?jié)B漏。但對隱匿型CNV療效不佳。激光光凝僅是為了封閉已經(jīng)存在的新生血管,并不能阻止新的新生血管的形成,還有可能在短期內增加CNV的發(fā)展趨勢,是一種對癥治療。同時,激光稍一過量,可促使脈絡膜新生血管增生,且對附近的正常組織也產生損壞,視功能將受到大的影響,必須警惕。目前僅用于治療邊界清楚的中心凹外的CNV。激光光凝后有50%CNV持續(xù)存在或在2年內復發(fā)[11]。

5.2.2 經(jīng)瞳溫熱療法(transpupillary thermotherapy, TTT):此法是采用810 nm波長的近紅外激光,在視網(wǎng)膜上的輻射率為7.5 W/cm2,穿透力強而屈光間質吸收少,使靶組織緩慢升溫10℃左右。但低于傳統(tǒng)激光光凝產生的局部溫度,非特異性的作用于CNV,對周圍正常組織損傷較小。治療后,CNV內血栓形成以及發(fā)生部分或全部CNV閉合,并促進出血和滲出的吸收,同時還相對保留一定的視功能。因此,TTT適合治療各種CNV,包括隱匿性和典型性CNV。 但可引起黃斑區(qū)的疤痕形成, 所以目前很少用。

5.2.3 PDT:是將一種特異的光敏劑注射到病人的血液中,當藥物循環(huán)到視網(wǎng)膜時,用689 nm激光照射激發(fā)光敏劑,使光敏劑釋放出大量能量, 從而損害脈絡膜新生血管內皮細胞,激活血小板引起凝血,阻塞異常血管,形成血栓,使血管閉塞,從而破壞異常的新生血管,而對正常的視網(wǎng)膜組織沒有損傷。所以被用于治療CNV,特別是中心凹下的CNV。有研究表明PDT治療的AMD患者,61%的視力有改善或者無下降[12]。但另外有研究表明,PDT術后2周內22%的患者可見輕重不等的出血,3.8%的最終發(fā)生中毒或重度視力障礙[13],推測可能是PDT激光治療使病變部位附近的脈絡膜血流發(fā)生變化, 照射部位的CNV血管壁損傷引起了出血。 而且PDT治療后導致照射區(qū)域相對缺氧,誘導VEGF的高表達,導致CNV的復發(fā)[14];同時,PDT是針對CNV的破壞性治療, 只對已形成的病理性血管有效, 并不能消除CNV的再發(fā)生和發(fā)展, 因此往往需要重復治療。CNV的復發(fā)與治療部位的繼發(fā)性的炎癥因子的釋放、炎癥反應的發(fā)生有關。另外,反復PDT治療,對視網(wǎng)膜色素上皮的影響以及瘢痕化問題也值得關注。目前PDT對AMD的治療在臨床上應用也在逐漸減少,主要用來聯(lián)合治療對藥物反應不理想的AMD患者。

5.2.4 抑制新生血管生成的藥物:近年來研究表明,VEGF-A是新生血管性AMD發(fā)病的主要致病因子[15]。過去10年來,有一系列抗VEGF藥物用于眼內注射。 pegaptanib(macugen,EyeTech/Pfizer)是第1種被批準上市的有高度親和性和特異性寡核苷酸抗VEGF抗體,可以特異地與細胞外VEGF的異構體結合,并抑制其活性,阻礙其與VEGF的受體結合,從而抑制新生血管生成。VISION研究通過pegaptanib單一療法,對新生血管性AMD病人進行玻璃體內注射,發(fā)現(xiàn)pegaptanib能有效抑制新生血管生長,但僅能延緩視力的下降, 而不能改善患者的視力, 臨床應用受到了限制[16]。

貝伐單抗(bevacizumab, avastin)是一種基因工程單克隆抗體藥物,是糖基化人源化的抗原結合片段和Fc片段,主要通過抑制能夠刺激新生血管形成的VEGF而發(fā)揮作用。ABC試驗表明CNV的病人,進行bevacizumab玻璃體內注射治療后,視力改善明顯優(yōu)于macugen組,未治療組和PDT組[17]。

雷珠單抗(ranibizumab, lucentis)是一種重組的人源化抗VEGF單克隆抗體片斷,是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段,2006年獲美國國家食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)及歐盟批準應用于眼科臨床,并于2011年12月31日獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準用于治療濕性AMD。它能夠結合并抑制VEGF,阻止新生血管的形成,抑制CNV的發(fā)生，目前已成為一線治療。Marina 臨床試驗表明,注射lucentis組的患者,>94%患者視力下降<15個字母, 而空白注射組只有62%(P<0.05)[18]。Anchor試驗表明,lucentis治療組在視力改善方面明顯優(yōu)于PDT[19]。

與貝伐單抗相比,雷珠單抗分子量更小,不良反應更少, 能更緊密地結合到VEGF-A。CURTIS研究中比較40 000余例患者接受雷珠單抗和貝伐單抗后全身不良反應的發(fā)生率,發(fā)現(xiàn)與貝伐單抗相比,雷珠單抗組死亡和腦卒中的發(fā)生率分別降低了14%和22%[20]。在全身性不良事件方面,接受貝伐單抗治療的患者死亡的風險與雷珠單抗相比增加了11%,出血性腦卒中的風險增加了57%。在眼部不良事件方面,眼內炎發(fā)生的風險增加了80%,需要行白內障手術的風險增加了11%[21]。另一項研究將濕性AMD患者玻璃體腔注射雷珠單抗和貝伐單抗后血漿中VEGF水平與空白對照組進行比較,結果顯示貝伐單抗注射組血漿VEGF水平顯著降低,而雷珠單抗治療組與對照組相比血漿中VEGF水平無明顯下降,提示玻璃體腔注射2種藥物后全身不良事件發(fā)生的情況可能不同[22]。同時因為貝伐單抗并非按照眼內用藥的標準研制,因此顆粒的含量較高,也一定程度地增加了眼內炎發(fā)生的風險。

VEGF Trap是一種高親和力的重組融合蛋白,有非常高的親和力,可中和所有VEGF-A異構體。其作用時間比lucentis更長,可以減少玻璃體內注射的次數(shù)。VEGF Trap對治療眼部新生血管是有效的,目前正在進行Ⅱ期臨床研究。最近我們國內自己研發(fā)了一種抗VEGF, 康柏西普,其臨床療效有待使用后待述。

siRNA是一段能夠與VEGF基因mRNA直接結合的雙鏈RNA分子,使VEGF基因表達受到抑制,對血管型AMD具有良好的治療作用,siRNA通過誘導破壞mRNA至沉默基因表達而發(fā)揮作用。 但目前這種治療方法正處于臨床研究階段。

5.2.5 治療方案:國際上AMD的方案是前3月每月注射1次 lucentis, 以后每季度注射1次。我們目前的國情是,因為該藥目前未納入醫(yī)保,價格昂貴,所以采用個性化的治療方案。常規(guī)是前3月每月注射1次,以后隨訪,有復發(fā)跡象時隨時注射1次,即 3+prn 方案。我們在治療過程中發(fā)現(xiàn):(1)治療前基線視力與最終視力改善有關,與對照組相比,接受治療的患者基線視力越好,最終視力與對照組差異越大。(2)早期新生血管性AMD的病灶較小,以滲漏和少量視網(wǎng)膜下出血為主,此時抗新生血管治療能夠促使視網(wǎng)膜內和視網(wǎng)膜下積液以及出血迅速吸收,患者視力預后較好。有時患者只要注射1～2次就可以取得良好的效果。但如果病灶成分以纖維血管膜為主,存在PED,則提示病變已經(jīng)進入晚期,有研究者稱為“退行性新生血管”,比單純漿液性或出血性視網(wǎng)膜色素上皮脫離預后差。(3)脈絡膜息肉樣病變:該病是否可作為新生血管性AMD的特殊類型尚有所爭議,但作為亞洲人群高發(fā)且累及黃斑區(qū)、威脅視力的脈絡膜血管病變,有多數(shù)患者接受了標準抗VEGF治療。就治療效果而言,部分研究結果顯示脈絡膜息肉樣病變患者在接受抗VEGF治療后,視力能夠提高,且較AMD患者恢復更快;此外,脈絡膜息肉樣病變對PDT反應也似乎更好,亞洲人群的多中心隨機對照(EVEREST)試驗也證實聯(lián)合治療對脈絡膜息肉樣病變具有優(yōu)勢[23]。但是,目前尚缺乏長期效果的Ⅰ級證據(jù)。(4)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜損傷:OCT顯示AMD患者治療前視網(wǎng)膜結構,特別是外核層和內外節(jié)交界層反射帶的完整性會影響患者視力預后,其完整性被破壞往往提示預后不良。應用自發(fā)熒光技術,能夠檢測RPE層的殘存功能,當黃斑中心區(qū)域RPE自發(fā)熒光缺失時,提示RPE完全損傷或萎縮,則預后不良。

我們目前采用的方案也是3+prn 方案[24],>95%的患者視力得到了穩(wěn)定和改善,極個別的AMD患者對抗VEGF效果不好,可強化治療,如2次注射間隔縮短或聯(lián)合PDT來治療。如3次玻璃體內注藥治療后患者視力沒有提高或黃斑厚度沒有減輕, 則可以再試著用PDT治療。

新的治療方法為新生血管性AMD患者帶來希望的同時,美國、英國等多個國家都更新了AMD診療指南;中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組也推出了適合我國國情的治療指南及臨床診療路徑,規(guī)范了臨床醫(yī)師對患者進行準確診斷、全面評價和治療的原則。在此基礎上, 由于患者初始視力、病變特征,環(huán)境因素、基因背景等差異,對于療效的反應也不同。因此在日常臨床實踐中,如何處理不同個體對藥物治療反應的差異,為患者提供最優(yōu)化的個體化治療,更有效利用現(xiàn)有醫(yī)療資源,提高療效,這對眼科醫(yī)師臨床治療實踐提出了新要求。隨著分子生物學、遺傳學認識的不斷深入和基因轉移技術的不斷提高,AMD的基因治療將為AMD患者帶來新的希望。

[參考文獻]

[1] Friedman DS, O’Colmain BJ, Munoz B, et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States[J]. Arch Ophthalmol, 2004,122(4):564-572.

[2] Evans J, Wormald R. Is the incidence of registrable age-related macular degeneration increasing?[J]. Br J Ophthalmol,1996,80(1):9-14.

[3] VanNewkirk M, Weih LM, McCarty CA, et al. Cause-specific prevalence of bilateral visual impairment in Victoria, Australia: the visual impairment project[J]. Ophthalmology,2001,108(5):960-967.

[4] Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2002[J]. Arch Ophthalmol, 2004,82(11):844-851.

[5] Chew EY, Lindblad AS, Clemons T. Summary results and recommendations from the age-related eye disease study[J]. Arch Ophthalmol, 2009,127(12):1678-1679.

[6] Chakravarthy U, Wong TY, Fletcher A, et al. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis[J].BMC Ophthalmol, 2010,10:31.

[7] Beatty S,Koh H, Phil M, et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of age related macular degeneration[J]. Surv Ophthalmol, 2000, 45(2):115-134.

[8] Age-related eye disease study research group. A randomized placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplement with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age related macular degeneration and vision loss: AREDS reports no. 8[J]. Arch Ophthalmol, 2001, 119(10):1417-1436.

[9] Collier RJ, Wang Y, Smith SS, et al. Complement deposition and microglial activation in the outer retina in light-induced retinopathy: inhibition by a 5-HT1A agonist[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(11):8108-8116.

[10] Charbel Issa P, Chong NV, Scholl HP. The significance of the compliment system for the pathogenesis of age-related macular degeneration-current evidence and translation into clinical application[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2011, 249(2):163-174.

[11] Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions in age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Macular Photocoagulation Study Group[J]. Arch Ophthalmol, 1993, 111(9):1200-1209.

[12] Nilason SE. From basic to clinical research: a journey with retina, the retina pigment epithelium, the cornea, age-related macular degeneration and hereditary degeneration, as seen in the rear view mirror[J]. Acta Ophthalmol Scand, 2006,84(4):452-465,451.

[13] Gelisken F,Inhoffen W,Karim-Zoda K, et al. Subfoveal hemorrhage after verteporfin photodynamic therapy in treatment of choroidal neovascularization[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol,2005,243(3):198-203.

[14] Tatar O,Aeam A,Shinoda K,et al. Expression of VEGF and PEDF in choroidal neovascular membranes following verteporfin photodynamic therapy[J].Am J Ophthalmol,2006,142(1):95-104.

[15] Matsuoka M, Ogata N, Otsuji T, et al. Expression of pigment epithelium derived factor and vascular endothelial growth factor in choroidal neovascular membranes and polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Br J Ophthalmol,2004,88(6):809-815.

[16] Gragudas ES,Adamis AP,Cunningham ET Jr,et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med,2004,35l(27):2805-2816.

[17] Tufail A, Patel PJ, Egan C,et al.Bevacizumab for neovascular age related macular degeneration (ABC Trial): multicentre randomised double masked study[J].BMJ,2010,340:c2459.

[18] Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Eng J Med,2006, 355(14): 1419-1431.

[19] Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Eng J Med,2006,355(14): 1432-1444.

[20] Congdon N, O’Colmain B, Klaver CC,et al.Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States[J].Arch 0phthalmol,2004,122(4):477-485.

[22] Klein R, Klein BE, Knudtson MD,et al.Fifteen-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study[J].Ophthalmology,2007,114(2):253-262.

[23] Wong TY, Chong EW, Wong WL,et al. Prevalence and causes of low vision and blindness in an urban malay population: the Singapore Malay Eye Study[J].Arch 0phthalmol,2008,126(8):1091-1099.

[24] 中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組中國老年性黃斑變性臨床指南與臨床路徑制訂委員會.中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑[J].中華眼底病雜志,2013,29(4):343-355.