“中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑”解讀

年齡相關性黃斑變性 (age-related macular degenration,AMD) 是一種發(fā)病率隨年齡增加而上升，并導致中心視力下降的疾病,又稱為老年黃斑變性,其發(fā)病年齡一般在50歲左右,流行病學調(diào)查結(jié)果顯示,AMD已成為西方>55歲人群最主要的視力損害和致盲原因。世界衛(wèi)生組織的研究報告表明,全球約有3000萬AMD患者,每年約有50萬人因此致盲[1]。

隨著人口老齡化不斷加劇,AMD在中國發(fā)病率逐年上升,已躍居為我國第3大致盲原因。為了規(guī)范及推動我國AMD診斷治療水平,中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組制定了中國AMD臨床診斷治療路徑[2]。路徑以流程圖的形式出現(xiàn),簡單明了,觀點來自大量的文獻,并遵循循證醫(yī)學原則對AMD的診斷、治療及隨訪進行了系統(tǒng)闡述。本文分別從背景、病史采集、初步檢查、分期標準、補充抗氧化維生素、診斷、治療要點和隨訪及再治療等7個方面系統(tǒng)地對路徑進行解讀。路徑推薦新生血管性AMD首選抗新生血管因子(VEGF)注射治療,每月1次,連續(xù)3次,再次治療的方法依據(jù)每月隨訪的臨床結(jié)果按需選擇;息肉狀視網(wǎng)膜脈絡膜病變(PCV)可首選光動力療法(PDT)治療或聯(lián)合治療;視網(wǎng)膜瘤樣增生(RAP)推薦抗VEGF注射治療,希望對各級眼科醫(yī)生有所幫助。

臨床診療路徑的制定是規(guī)范臨床治療,保護患者利益、提升臨床實踐的效率和質(zhì)量的重要文件,是指導我國眼底病臨床和科研研究的里程碑式事件,路徑結(jié)合文獻資料和臨床經(jīng)驗對于AMD的診斷、預防、治療及管理等方面進行了較為詳細的闡述，有助于推動眼底病臨床研究與國際接軌,規(guī)范我國AMD診斷治療,更有利于臨床醫(yī)生對患者制定出個體化的診療計劃。

路徑首先對AMD規(guī)范了定義,并指出其共同特點是黃斑部視網(wǎng)膜及其下的營養(yǎng)結(jié)構視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡膜發(fā)生病變,從定義上包括了現(xiàn)在還存在爭議的PCV和RAP,有助于臨床醫(yī)生從總體上把握黃斑病變的治療。

我國AMD的患病率不斷上升,一方面和我國的人口壽命不斷提高有關[3],另一方面與城鄉(xiāng)人口增加,受教育水平增高,對疾病的認知度提高有關。AMD已成為我國老年人群不可逆視力損傷的主要原因。2010年上海盧灣區(qū)淮海街道對≥65歲老年人進行了一次眼相關流行病學調(diào)查顯示[4],致盲與低視力損傷原因中,AMD、老年性白內(nèi)障、白內(nèi)障術后、高度近視、眼球萎縮是前5位致盲與低視力眼病,其中致雙眼盲、低視力的首要損傷原因是AMD,致單眼盲、低視力的主要損傷原因是老年性白內(nèi)障,其次是高度近視、AMD。黃曉波等[5]調(diào)查上海市北新涇街道≥60歲人群中AMD的患病情況,確診AMD患者477例(778眼),占受檢人群的13.36%。在60～69、70～79、≥80歲各年齡段人群中,AMD的檢出率分別為6.23%、14.98%和29.91%,在文盲、小學、中學及中學以上不同受教育程度人群中,AMD的檢出率分別為15.2%、18.75%、9.36%和8.22%,差異有統(tǒng)計學意義,其患病率接近國外發(fā)達國家的數(shù)據(jù)。

1 制訂背景

在2000年前,AMD的治療手段非常匱乏,治療局限于改善循環(huán)、活血化瘀藥物等治療。隨著新治療方法的出現(xiàn),AMD的診斷、治療引起了眼科醫(yī)師的關注。目前,我國各地區(qū)各等級醫(yī)院診斷治療水平的差異也較大,導致AMD在基層醫(yī)院診斷率低,大量AMD患者得不到及時治療,盲和低視力人群增多,加重社會家庭經(jīng)濟負擔。因此迫切需要建立中國的規(guī)范化臨床診斷治療流程,作為AMD診斷和治療的依據(jù)。

在中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組組織下,通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫,獲取2007年1月1日至2012年8月30日間發(fā)表的AMD相關文獻1854篇。經(jīng)過進一步限定關于診斷、治療的關鍵詞,共篩選出282篇文獻。納入Ⅰ級證據(jù)70篇,Ⅱ級證據(jù)53篇,Ⅲ級證據(jù)94篇。臨床路徑的制定廣泛參考了國外的資料，同時結(jié)合我國的實際情況,以流程圖的形式列出,簡便、清楚,易于參考。

2 病史采集的要求

隨著年齡的增加,人眼視網(wǎng)膜光感受器層細胞數(shù)目呈下降的趨勢,有研究表明隨年齡的增長,光感受器密度以及視網(wǎng)膜色素上皮層細胞密度均降低,按照年齡相關性疾病的慣例,≥50歲初次就診患者開始詢問相關病史,并和全身病史,家族史,個人史,吸煙、飲酒史,藥物、營養(yǎng)補充劑的使用情況等一并記錄。

3 初步檢查

“路徑”在AMD 篩查中選擇了眼科常見的檢查項目,即使基層的醫(yī)院也能夠完成。在診斷中尤其強調(diào)了Amsler表檢查的重要性,可以作為檢查、隨訪的依據(jù),推薦了前置鏡下散瞳的眼底檢查,以準確發(fā)現(xiàn)AMD體征。

4 AMD的分期標準

本臨床路徑分期采用了國際普遍接受的分期標準,方便病歷的記錄及后期統(tǒng)計、總結(jié)等。按照2012年國際Beckmann AMD分類研究小組的新共識,將AMD分為無明顯年齡性改變、正常年齡性改變、早期AMD 、中期AMD 和進展期AMD。

在臨床中往往強調(diào)AMD的分類為干性、濕性,本次路徑中強調(diào)了沒有明顯年齡性變化和正常年齡變化2個階段,隨著醫(yī)患雙方對該病認知的提高,提醒患者要定期進行全面眼科檢查。早期AMD患者仍以眼科常規(guī)檢查為主,如果病變穩(wěn)定無需做眼底照相或熒光素眼底血管造影檢查。

5 補充抗氧化維生素的建議

中期AMD患者除了隨訪外,路徑建議補充抗氧化維生素和礦物質(zhì)、葉黃素、玉米黃質(zhì)、長鏈(多聚)不飽和脂肪酸等。Seddon等[6]報道,每日攝入含6 mg 葉黃素和玉米黃質(zhì)的果蔬后,AMD 患病風險降低57%。Snellen等[7]發(fā)現(xiàn),葉黃素、玉米黃質(zhì)攝入量與新生血管性AMD發(fā)病率間有明顯的反劑量依賴性,還有研究發(fā)現(xiàn),攝入葉黃素和玉米黃質(zhì)可降低 AMD患病風險,且2種物質(zhì)攝入量與AMD發(fā)生率呈負相關[8]。Tan等[9]發(fā)現(xiàn),高于平均葉黃素和玉米黃質(zhì)攝入量的受試者患軟性或網(wǎng)狀玻璃膜疣的風險降低。為探究AMD患者與葉黃素和玉米黃質(zhì)攝入量的關系,Olea等[10]以AMD 患者為研究對象開展了前瞻性的橫斷面研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),79% AMD患者的葉黃素和玉米黃質(zhì)日常攝入量不足。但補充是否會延緩AMD的進展,或改善黃斑區(qū)的功能,Ma等[11]進行了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗來檢測葉黃素和玉米黃質(zhì)對早期 AMD患者視網(wǎng)膜功能的影響,發(fā)現(xiàn)增補葉黃素和玉米黃質(zhì)可改善早期 AMD 患者視網(wǎng)膜功能的異常癥狀。

Berrow等[12]的研究證實補充葉黃素可提高早期AMD患者的視力。馬樂等[13]的有關葉黃素干預對早期AMD患者生活質(zhì)量影響的文章也支持這一觀點。Rosenthal等[14]報道,補充葉黃素6月后,補充量為2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d的3組人群血清中葉黃素濃度分別增加2.0、2.9、4.0倍。Richer等[15]對90例AMD患者進行了為期1年的膳食干預研究,發(fā)現(xiàn)補充10 mg/d 葉黃素后,黃斑色素密度比對照組提高50%,視力、對比敏感度等視功能指標得到極大提高?！奥窂健敝刑崾痉忙?胡蘿卜素者會出現(xiàn)皮膚顏色變黃，對于目前正在吸煙者和在1年內(nèi)戒煙者發(fā)生肺癌的危險增加;服用鋅可增加患者因生殖泌尿系疾病住院的概率,且會導致銅缺乏性貧血[16-17]。因此,在考慮讓患者長期服用大劑量抗氧化性維生素和礦物質(zhì)之前,應關注患者的全身情況。

6 診斷治療的要點

6.1 干性進展期AMD病變累及單眼,建議補充抗氧化維生素和礦物質(zhì),而病變累及雙眼則以觀察為主,本治療的建議來源于一項多中心隨機臨床試驗[18],納入了3000多例患者,研究時間為5年,結(jié)果顯示高水平的抗氧化劑(維生素C,E和β-胡蘿卜素)以及鋅明顯減少了進展期AMD和相關視力喪失的風險。當采用微量營養(yǎng)素聯(lián)合治療時,發(fā)生為進展期AMD高風險者的風險降低了25%。在相同的高風險組,只有一只眼患有中晚期AMD的患者,該營養(yǎng)素將視力損失的風險降低了19%。

6.2 新生血管性AMD根據(jù)解剖位置決定治療[19]，任何類型中心凹外的新生血管性病變都可以采用局部激光光凝及抗VEGF治療。中心凹下及中心凹旁病變推薦抗VEGF注射治療。在初始3月連續(xù)給藥后每3月給藥1次,或調(diào)整為按需給藥方案,如果不能堅持則改為二線治療,即抗VEGF治療聯(lián)合PDT治療。RAP的治療推薦抗VEGF注射。 PCV的治療方法主要包括PDT和玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF及聯(lián)合療法。對于活動性病變影響黃斑區(qū)的PCV,治療是必需的[20],而有些靜止的病變病灶有可能自然減小或吸收。路徑推薦的治療建議是根據(jù)吲哚青綠眼底血管造影(ICGA)的檢查結(jié)果:單純的息肉樣病灶可以單獨行PDT治療,如PDT禁忌或無法實現(xiàn),可采用抗VEGF藥物治療。聯(lián)合治療適用于分支血管網(wǎng)和息肉均有滲漏者、與PED相關的大量視網(wǎng)膜下滲液者、ICGA表現(xiàn)介于PCV和中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡膜炎(CNV)之間者,以及PCV和典型CNV混合病變者。一般情況下,抗VEGF藥物玻璃體腔注射要在PDT治療后48～72 h進行。關于PCV治療的最強的證據(jù)來源于EVEREST研究[21],結(jié)果表明息肉樣病灶消退率在單純PDT組明顯高于單純玻璃體腔注射抗VEGF組,最佳矯正視力在3組相對于基線均提高,但單純PDT組和單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療組差異無統(tǒng)計學意義;單純PDT組黃斑中心凹厚度值相對于基線降低比單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療組明顯,但差異無統(tǒng)計學意義。國內(nèi)關于PCV治療的一篇系統(tǒng)評價[22]指出單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療在促進病灶消退方面不及單純PDT或PDT聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療;聯(lián)合治療的遠期(2年)視力可能優(yōu)于單純PDT。

7 隨訪和再治療

7.1 局部激光 一般在2～4周后復診,行光學相干斷層掃描(OCT)或熒光眼底血管造影(FFA)檢查;4～6周后再復診;之后根據(jù)臨床和FFA檢查結(jié)果決定復診周期。隨訪時除常規(guī)眼科檢查外,觀察單眼近視力變化(閱讀和Amsler表)[23]。符合以下任意1項者需要再次行激光光凝治療:(1)FFA在原始瘢痕邊界上、邊界內(nèi)或新的獨立區(qū)域發(fā)現(xiàn)新的滲漏,預示又有新生血管;(2)這些“可治療”的新生血管離中心凹無血管區(qū)(FAZ)≥200 μm;(3)FAZ中心未曾有新生血管或激光光凝治療。

7.2 PDT治療 一般每3月復診1次直至病情穩(wěn)定,如果前次PDT治療后3月±2周,FFA顯示脈絡膜新生血管(CNV)病灶存在滲漏,可以考慮再次PDT治療。如果前次PDT后視力下降,FFA顯示與最后一次治療前相比CNV病灶擴大,可以考慮提前再治療。

7.3 抗VEGF治療 先行每月1次連續(xù)3月的初始治療,再次治療的方法依據(jù)每月隨訪臨床結(jié)果按需選擇。再次治療見于下列情況[24-25]:(1)活動性病變有改善但仍持續(xù)存在;(2)病變改善但又重新出現(xiàn)活動性病灶[活動性病灶是指FFA檢查有新的CNV病灶、新的黃斑出血、OCT顯示視網(wǎng)膜內(nèi)或下有積液、視網(wǎng)膜增厚、與病灶相關的視力下降、無反射暗區(qū)(PED)范圍增大];(3)對于漿液性PED治療前后無變化的可以考慮暫時終止治療;(4)無應答的病變可以考慮其他治療。

8 小結(jié)

隨著我國進入老齡化,AMD的診斷治療日益成為眼底病治療的熱點和難點,本路徑的公布對臨床工作有重要的指導意義。路徑的優(yōu)點是以流程圖的形式出現(xiàn),簡單明了,觀點來自大量的文獻,并按照循證醫(yī)學的原則進行了評估,但相應的國人文獻較少,我們期待著有關國人的大樣本隨機、對照臨床經(jīng)驗結(jié)果能進一步豐富“路徑”的內(nèi)容,以造?；颊?。

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