吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑治療哮喘的研究進(jìn)展

孫偉 揭志軍

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 上海 200240）

哮喘是由多種細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等）和細(xì)胞因子參與的慢性氣道炎癥疾病。近年來，吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2-受體激動(dòng)劑（inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist, ICS/LABA）復(fù)方制劑因具有療效佳、患者依從性較好和副作用少等優(yōu)點(diǎn)而逐漸廣泛用于哮喘治療[1]。本文就ICS/LABA復(fù)方制劑在哮喘治療中的臨床地位和研究進(jìn)展作一概述。

1 組方依據(jù)及作用機(jī)制

吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids, ICS）能有效控制氣道炎癥，是哮喘長期治療的一線藥物。ICS包括二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等，主要通過以下作用控制氣道炎癥：①抑制炎癥細(xì)胞、特別是嗜酸性粒細(xì)胞的趨化和激活；②干擾花生四烯酸的代謝，抑制白三烯和前列腺素等炎癥介質(zhì)的合成和釋放；③激活并提高氣道平滑肌β2-受體的反應(yīng)性；④抑制細(xì)胞因子的合成，減輕微血管的滲漏。

β2-受體激動(dòng)劑按作用持續(xù)時(shí)間分為短效（作用持續(xù)4 ～ 6 h）和長效（作用持續(xù)12 h以上）兩類。長效β2-受體激動(dòng)劑（long-acting β2-agonists, LABA）的分子結(jié)構(gòu)中具有較長的側(cè)鏈，舒張支氣管的作用可持續(xù)12 h以上。LABA通過激活氣道平滑肌細(xì)胞膜上的β2-受體使呼吸道平滑肌松弛，同時(shí)還能刺激氣道內(nèi)副交感神經(jīng)突觸上的β2-受體抑制氣道內(nèi)的膽堿能神經(jīng)介質(zhì)的傳遞以及具有較強(qiáng)的肥大細(xì)胞膜保護(hù)作用而使肥大細(xì)胞脫顆粒減少，最終產(chǎn)生哮喘癥狀緩解作用。

ICS和LABA除各自具有抗炎和擴(kuò)張支氣管作用外，聯(lián)合使用還有較強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)并在分子、受體和細(xì)胞水平上具有互補(bǔ)作用[2-3]：一方面，ICS在細(xì)胞核內(nèi)與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分結(jié)合后除會(huì)啟動(dòng)抗炎基因脂皮素-1轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生抗炎作用外，還能啟動(dòng)β2-受體基因而增強(qiáng)肺組織細(xì)胞膜上β2-受體的表達(dá)和呼吸道黏膜上β2-受體蛋白的合成或者逆轉(zhuǎn)β2-受體的下調(diào)；另一方面，LABA在經(jīng)激活氣道平滑肌細(xì)胞膜上的β2-受體產(chǎn)生平喘作用的同時(shí)，還能通過絲裂素活化蛋白激酶使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)無活性的糖皮質(zhì)激素受體磷酸化，后者對糖皮質(zhì)激素的刺激更為敏感，從而增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。

2 常用藥物

2.1 常用 ICS 的比較

目前臨床上常用的ICS有二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等。由于藥物結(jié)構(gòu)不同，不同ICS的局部效應(yīng)和全身作用亦存在差異。在局部效應(yīng)方面，大量研究結(jié)果表明，相同劑量的二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松的局部效應(yīng)之比約為1：1.2：2[4]。不同ICS的全身作用強(qiáng)度則與藥物的親脂性、肝臟首過效應(yīng)、藥物顆粒大小甚至吸入器具等因素均有關(guān)。目前，常以腎上腺-垂體軸的被抑制程度間接反映ICS對全身的影響程度。就藥物本身來說，二丙酸倍氯松的親脂性較強(qiáng)、對全身的影響程度較大，而布地奈德和丙酸氟替卡松的全身不良反應(yīng)都較小。有關(guān)研究顯示，在等效劑量時(shí)丙酸氟替卡松對全身的影響較布地奈德小，在相同劑量時(shí)丙酸氟替卡松的不良反應(yīng)較布地奈德大[5-6]。

2.2 不同LABA的特點(diǎn)

常用的LABA有福莫特羅和沙美特羅等。由于藥物結(jié)構(gòu)不同，福莫特羅和沙美特羅對β2-受體的親和力、激動(dòng)強(qiáng)度及對平滑肌的松弛效力都有明顯的差異。福莫特羅呈中度親脂性，進(jìn)入細(xì)胞膜后會(huì)在細(xì)胞膜內(nèi)形成貯藥池，然后不斷地從細(xì)胞膜中滲出并與β2-受體的活性位點(diǎn)結(jié)合而產(chǎn)生平喘作用，屬于完全激動(dòng)劑。福莫特羅的給藥濃度決定了細(xì)胞膜內(nèi)藥物的貯存量，也決定藥物的作用時(shí)間。因此，福莫特羅的起效時(shí)間較直接與β2-受體結(jié)合的沙丁胺醇慢，且作用時(shí)間及強(qiáng)度具劑量依賴性。沙美特羅呈高度親脂性，可彌散進(jìn)入細(xì)胞膜并在細(xì)胞膜內(nèi)橫向擴(kuò)散到β2-受體位置，但這一過程耗時(shí)較長（＞30 min），故沙美特羅的起效時(shí)間較福莫特羅等其他β2-受體激動(dòng)劑慢。不過，沙美特羅與受體的親和力較強(qiáng)、作用時(shí)間不受給藥劑量的影響，為部分激動(dòng)劑。

3 復(fù)方制劑

3.1 丙酸氟替卡松/沙美特羅（ fluticasone propionate/salmeterol, FP/S）

FP/S是國內(nèi)最早用于臨床的一種ICS/LABA復(fù)方制劑，目前使用的劑量規(guī)格主要有FP/S 100/50和250/50 μg兩種，12歲及以上患者使用時(shí)每日2次、每次1吸。FP/S的治療模式稱為固定劑量療法。后者是指在患者的哮喘癥狀得到良好甚至是完全控制之后和降級(jí)治療之前的3 ～ 6個(gè)月期間，患者的藥物治療劑量是固定的。在此期間，如果患者出現(xiàn)哮喘急性癥狀，可以按需使用短效β2-受體激動(dòng)劑（short-acting β2-agonists, SABA）作為應(yīng)急治療藥物。

已有很多文獻(xiàn)報(bào)道過FP/S的治療療效，其中很主要的是“GOAL”研究[7]。該研究使用丙酸氟替卡松或FP/S分別治療尚未得到控制的3 416例哮喘患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中80%的患者達(dá)到了全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma）所發(fā)表指南提出的哮喘治療目標(biāo)，生活質(zhì)量和夜間癥狀均得到改善。在實(shí)際臨床工作中，對初診哮喘患者要給予正確評估，對未得到控制的成人患者可以從FP/S每日2次、每次250/50 μg開始治療。Lundback等[8]使用沙美特羅50 μg、丙酸氟替卡松250 μg或FP/S 250/50 μg分別對282例哮喘患者治療3年。在這項(xiàng)雙盲、對照研究中，醫(yī)師可根據(jù)患者哮喘的控制情況調(diào)整藥物進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)治療、直至哮喘得到控制。結(jié)果顯示，使用FP/S 250/50 μg治療患者的哮喘控制率明顯高于其他兩組，且25%患者需要進(jìn)行第1次升級(jí)治療距開始用藥的時(shí)間明顯更長（沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為6、12和12個(gè)月）。與單組分用藥相比，使用FP/S 250/50 μg治療1年，患者的哮喘癥狀明顯改善、緩解哮喘急性發(fā)作的用藥次數(shù)明顯減少、呼氣峰流速（peak expiratory flow, PEF）迅速上升，同時(shí)氣道高反應(yīng)性降低、激發(fā)試驗(yàn)中1 s用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second, FEV1）下降20%所吸入的乙酰膽堿累積濃度明顯更高（沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為0.7、1.1和1.8 mg/ml）；堅(jiān)持使用FP/S 250/50 μg治療3年使患者哮喘病情得到持續(xù)的完全控制的比例也更高（沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為5%、21%和73%）。Pasha等[9]研究了FP/S對氣道高反應(yīng)性的影響。納入研究的輕度持續(xù)性哮喘患者既往未使用過ICS治療且FEV1＞預(yù)測值的70%、FEV1下降20%所吸入的乙酰膽堿累積劑量（FEV1 decreased by 20% of the inhaled provoking dose of acetylcholine, PD20）＜ 10 mg，經(jīng)使用FP/S 100/50 μg治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FEV1和PD20均較以前增加且見呼出氣中一氧化氮濃度（fractional exhaled nitric oxide, FENO）降低與PD20間存在相關(guān)性、FENO可能是氣道炎癥的指標(biāo)，說明低劑量FP/S能迅速減輕氣道炎癥反應(yīng)、降低氣道高反應(yīng)性。

3.2 布地奈德/福莫特羅（budesonide/formoterol, BUD/F）

BUD/F是近年上市的一種ICS/LABA復(fù)方制劑，劑量規(guī)格有BUD/F 80/4.5和160/4.5 μg兩種，12歲及以上患者使用時(shí)每日2次、每次1 ～ 2吸，但不適用于嚴(yán)重哮喘患者。與FP/S的固定劑量療法不同，BUD/F為可調(diào)節(jié)的維持療法，后者強(qiáng)調(diào)“在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間給予適當(dāng)水平的治療”或說“根據(jù)病情的變化在不同的時(shí)間給予不同強(qiáng)度的治療”，即在哮喘癥狀發(fā)生惡化之初或出現(xiàn)急性發(fā)作預(yù)兆時(shí)即迅速給予較高強(qiáng)度的治療措施，以快速、有效地減輕哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度或避免急性發(fā)作。在BUD/F治療期間，若患者癥狀加重，可直接提高BUD/F的吸入量而不需另外吸入SABA或ICS。

在一項(xiàng)6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲研究中，治療組患者每日2次、每次吸入BUD/F 80/4.5 μg，對照組患者每日2次、每次吸入布地奈德160 μg。結(jié)果顯示，治療組患者的晨間PEF提高明顯高于對照組；不良事件如須急診處理或住院治療的哮喘急性發(fā)作率以及心悸、震顫、口腔念珠菌感染的發(fā)生率都明顯低于對照組[10]。Korn等[11]的研究結(jié)果提示，BUD/F對哮喘慢性持續(xù)期的療效較好，與FP/S相比可減少21% ～ 39%的哮喘急性發(fā)作，且使用較低的ICS劑量即可控制患者哮喘的發(fā)作，耐受性良好。在一項(xiàng)前瞻性、多中心研究中，成人患者先接受每日2次、每次吸入FP/S 250/50 μg治療，《哮喘控制問卷（Asthma Control Questionnaire, ACQ）》（改良版）得分＞0.75分者再換用BUD/F 160/4.5 μg治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘控制明顯改善、PEF和FEV1顯著上升、肺功能改善，提示對使用FP/S控制哮喘不佳的患者換用BUD/F可以獲得較好的臨床效果[12]。

3.3 二丙酸倍氯松/福莫特羅（beclomethasone dipropionate/formoterol, BD/F）

BD/F是一種新ICS/LABA復(fù)方制劑，劑量規(guī)格為BD/F 100/6 μg，使用氫氟烷（hydro flouroalkanes, HFA）而不是傳統(tǒng)的氯氟烴（chloro fluorocarbons, CFC）作為驅(qū)動(dòng)劑，可產(chǎn)生直徑1.4 ～ 1.5 μm的超細(xì)藥物顆粒。

研究發(fā)現(xiàn)，使用以HFA驅(qū)動(dòng)的二丙酸倍氯松100 μg和以CFC驅(qū)動(dòng)的二丙酸倍氯松250 μg治療增加哮喘患者FEV1的效果相當(dāng)；使用BD/F 400/24 μg治療控制哮喘的天數(shù)明顯長于二丙酸倍氯松1 000 μg再加用福莫特羅24 μg[13]。研究還發(fā)現(xiàn)，與BUD/F相比，使用BD/F治療增加患者PEF的效果相當(dāng)；但與FP/S相比，BD/F治療增加患者用力肺活量的效果明顯更好[14]。這主要得益于以HFA驅(qū)動(dòng)的BD/F的藥物顆粒更加細(xì)小、能使更多的藥物進(jìn)入肺部，故使用較低劑量的藥物就可產(chǎn)生顯著的療效，同時(shí)減少治療的副作用。

3.4 其他ICS/LABA復(fù)方制劑

3.4.1 糠酸莫米松/福莫特羅（mometasone furoate/formoterol, MF/F）

MF/F于2010年在美國獲得批準(zhǔn)。糠酸莫米松與糖皮質(zhì)激素受體有很強(qiáng)的親和力，血漿蛋白結(jié)合率也高，在大多數(shù)情況下可每日1次用藥。福莫特羅屬LABA，起效迅速，作用持續(xù)時(shí)間達(dá)12 h。有關(guān)糠酸莫米松和福莫特羅聯(lián)合用藥治療哮喘的臨床效果、安全性和耐受性是近幾年較為令人關(guān)注的問題。

對吸入中等劑量ICS維持治療的781例哮喘患者進(jìn)行的為期26周的研究發(fā)現(xiàn)，使用每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治療患者的FEV1曲線下面積（area under the curve,AUC）0～12h增加量、上午 PEF 和《ACQ》（改良版）得分均優(yōu)于單用糠酸莫米松或福莫特羅、或安慰劑患者，且MF/F治療組的哮喘惡化率也降低[15]。研究還發(fā)現(xiàn)，使用MF/F治療12周后，患者FEV1AUC0～12h以及上午PEF和《ACQ》（改良版）得分的改變即均明顯優(yōu)于單用福莫特羅的患者，且緩解藥物的用量和夜間癥狀發(fā)生次數(shù)也都減少。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在26周的治療過程中，使用MF/F 100/10 μg治療的療效優(yōu)于單用糠酸莫米松或福莫特羅[16]。一項(xiàng)較大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，持續(xù)性哮喘患者先在預(yù)試驗(yàn)中接受中等劑量ICS治療、后再改用MF/F治療，結(jié)果《ACQ》（改良版）得分改善優(yōu)于單用糠酸莫米松或福莫特羅、或安慰劑組患者[17]。在另一項(xiàng)研究中，患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10或400/10 μg治療52周，結(jié)果與吸入糠酸莫米松或福莫特羅、或其他ICS/LABA復(fù)方制劑相比，各組的治療效果和安全性相當(dāng)[18]。在另一項(xiàng)12周的研究中，患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治療，結(jié)果與使用 FP/S 250/50 μg 相比，兩組在 FEV1AUC0～12h、《ACQ》（改良版）得分和生活質(zhì)量的改善方面基本一致，但MF/F能使支氣管快速擴(kuò)張（僅5 min），而FP/S卻需30 min才能顯著擴(kuò)張支氣管[19]。

3.4.2 丙酸氟替卡松/福莫特羅（ fluticasone propionate/formoterol, FP/F）

從藥效學(xué)方面看，F(xiàn)P/F在所有ICS/LABA復(fù)方制劑中的效益-風(fēng)險(xiǎn)比最高，盡管在臨床上還需得到進(jìn)一步研究的證實(shí)[20]。以往有研究表明，F(xiàn)P/F的療效與聯(lián)合使用其兩組分相當(dāng)[21]。一項(xiàng)開放性、隨機(jī)、對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用FP/F（每日2次、每次吸入100/10或250/10 μg）治療在改善患者肺功能和減少癥狀加重等方面的療效與FP/S（每日2次、每次吸入100/50或250/50 μg）相當(dāng)，而且這兩種復(fù)方制劑的安全性和耐受性也相似[22]。需指出的是，因福莫特羅有較沙美特羅更快的支氣管擴(kuò)張作用，故FP/F的起效更迅速，而這對提高患者的治療依從性具有積極的影響[23]。

3.4.3 環(huán)索奈德 /福莫特羅（ciclesonide/formoterol, CIC/F）

環(huán)索奈德是一種安全、有效的哮喘治療藥物[24]，研究顯示其在改善肺功能、緩解哮喘癥狀和減少急救藥物使用方面的療效不遜于丙酸氟替卡松或布地奈德[25-26]。一項(xiàng)研究比較了CIC/F（每日2次、每次吸入320/9 μg）和FP/S（每日2次、每次吸入250/50 μg）治療中度哮喘6周的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)這兩種復(fù)方制劑在改善患者FEV1、緩解哮喘癥狀和減少急救藥物使用方面沒有差異，安全性也相似。CIC/F是一個(gè)有效的哮喘治療替代藥物，當(dāng)患者單用ICS治療無法緩解癥狀時(shí)可改用CIC/F，其治療的療效和安全性與BUD/F或BD/F基本相同，具有較好的應(yīng)用前景[27-29]。

4 結(jié)語

由于哮喘病因的復(fù)雜性和患者的個(gè)體差異性，單用一種藥物常常不能控制哮喘的各種癥狀。聯(lián)合使用ICS和LABA的效果好且副作用小，近年來逐漸得到推廣使用。需強(qiáng)調(diào)的是，臨床試驗(yàn)并沒有發(fā)現(xiàn)各種ICS和LABA復(fù)方制劑在療效上有顯著差異。不過，由于針對病情選用合適的兩種或多種藥物聯(lián)合治療可以提高療效、減少副作用、加強(qiáng)針對性和降低治療費(fèi)用，故值得深入研究。

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