納米藥物的藥動學(xué)研究概況分析

譚文超，左金梁，吳秀君*

0 引言

納米藥物，指通過一定的微細(xì)加工方式直接操縱原子、分子或原子團(tuán)、分子團(tuán)，使其重新排列組合，形成新的具有納米尺度的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)，即一種具有同生物膜性質(zhì)類似的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)載體的藥物，包括納米脂質(zhì)體、納米囊、納米球和聚合物膠束等[1-2]。納米藥物的分散粒徑在1～1 000 nm之間，與傳統(tǒng)給藥形式的藥物以游離的分子態(tài)被吸收相比，納米藥物有大部分量以納米聚集態(tài)形式被吸收，同時兼有分子態(tài)吸收，從而具有不同的體內(nèi)過程，并產(chǎn)生特殊的生物活性[3]。自上世紀(jì)末納米技術(shù)首次應(yīng)用于制藥研究以來，目前對納米藥物的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域的熱點之一，并逐漸形成了一門新興的學(xué)科—納米藥學(xué)及其分支-納米藥動學(xué)。本文對近年來納米藥物的藥動學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 提高口服藥物生物利用度

1.1 增加藥物的溶解度 一直以來，對于難溶性藥物，尤其是既不溶于水，又不溶于脂的藥物，其口服吸收不規(guī)則，生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。納米技術(shù)通過將水溶性不佳或難溶藥物的分子制成囊狀物或包在聚合物基質(zhì)中加工成納米顆粒，增大其比表面積，從而增大了藥物的溶解度，大大提高了這類藥物的生物利用度[4-5]。SHE等[6]采用自乳化溶劑擴散工藝制備了燈盞花素納米混懸劑，并對其在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)進(jìn)行了研究，與粗混懸劑相比，納米混懸劑顯著提高了燈盞花素在大鼠體內(nèi)的生物利用度，其大鼠灌胃絕對生物利用度從(1.3±0.9)%提高到(14.4±3.7)%。姜黃素具有明顯的抗腫瘤活性，由于其安全性高、價格低，具有很大的開發(fā)潛力。但由于水溶性差、生物利用度低，限制了其作用的發(fā)揮。納米技術(shù)的應(yīng)用可以明顯改善姜黃素的溶解行為，提高其生物利用度，使得該藥物的開發(fā)潛力大大提高[7]。紫杉醇是最有效的抗癌藥之一，由于該藥水溶性差，一般將其配制在Cremophor EL和脫水乙醇(50∶50，v/v)的混合物中制成制劑，但其中的Cremophor EL和脫水乙醇會帶來一系列的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因而，對紫杉醇的制劑改造是一項迫切的任務(wù)，納米技術(shù)在這一問題的解決中起了關(guān)鍵作用。制成納米囊后，紫杉醇的溶解度大大增加，同時納米材料有效地包埋了紫杉醇，防止其在循環(huán)過程中的降解，因而使得該藥的半衰期大大延長，藥代動力學(xué)行為明顯改善，同時與輔料相關(guān)的副反應(yīng)大大降低[8]。

1.2 增加胃腸道吸收 由于納米技術(shù)將藥物粒度減小為亞微粒水平，而胃腸道易吸收完整的多聚粒，因此，可通過胃腸道淋巴樣組織的集結(jié)淋巴結(jié)內(nèi)M細(xì)胞機制攝取，減弱首過效應(yīng)，提高生物利用度[9]。張建軍等[10]研究了頭孢泊肟酯制成納米混懸劑后在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)，結(jié)果表明制成納米混懸劑后，頭孢泊肟酯在胃腸道的吸收發(fā)生改變，避免了腸腔內(nèi)膽堿酯酶對其的水解，首過效應(yīng)降低，生物利用度增加。沙先誼等[11]采用乳化聚合法制備了阿苯達(dá)唑聚氰基丙烯酸正丁酯納米球，該納米球一方面增加藥物的溶解度，另一方面小腸M細(xì)胞對納米球的主動攝取，增加了藥物的吸收。金鑫等[12]研究了原人參二醇脂質(zhì)立方液晶納米粒在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)，研究顯示制成原人參二醇脂質(zhì)立方液晶納米?？梢源龠M(jìn)原人參二醇在胃腸道的吸收，其相對生物利用度為原料藥的166%。

1.3 提高胃腸道穩(wěn)定性 蛋白質(zhì)和多肽藥物是近年來醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域發(fā)展最迅速的部分，目前已批準(zhǔn)上市的藥物多達(dá)40余種。與傳統(tǒng)藥物相比，這類藥物藥效高、不良反應(yīng)少，且不容易發(fā)生蓄積中毒，但由于其結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，使得這類藥物很難通過胃腸道給藥來吸收，目前幾乎全部采用注射給藥?？诜{米粒載藥系統(tǒng)，可以防止藥物被胃腸道的酸和酶的破壞，改善藥物吸收，控制藥物的釋放，提高生物利用度[13]，對于蛋白質(zhì)和多肽藥物來說，制成納米給藥系統(tǒng)是一個很有潛力的發(fā)展方向。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是腸粘膜的內(nèi)分泌L-細(xì)胞釋放的一種腸降血糖素樣肽，具有獨特的抗糖尿病潛力，但該藥物在胃腸道不穩(wěn)定，吸收率低，限制了其開發(fā)。一種以二氧化硅為基礎(chǔ)的pH值敏感納米給藥系統(tǒng)增加了GLP-1對腸道酶的穩(wěn)定性，與天然GLP-1相比，在該納米系統(tǒng)中GLP-1的半衰期明顯延長，以腹膜內(nèi)的GLP-1作為參比，它的相對生物利用度達(dá)到35.67%[14]。一項研究顯示，聚乙二醇(PEG)包膜的PLA納米粒能夠增加蛋白質(zhì)類藥物在胃腸道的穩(wěn)定性。Tobio等[15]將125I標(biāo)記的破傷風(fēng)類毒素分別包裹入PLA納米粒(PLA-NP)和聚乙二醇(PEG)包膜的PLA納米粒(PLA-PEG-NP)中，大鼠口服給藥后的體內(nèi)實驗表明，PLA-PEG-NP在血液和淋巴管中的放射性活性抗原水平明顯高于PLA-NP。韓麗娜等[16]對維生素B12修飾的透明質(zhì)酸納米?？诜f送胰島素的體內(nèi)外性質(zhì)進(jìn)行了評價，結(jié)果表明，VB12修飾的透明質(zhì)酸納米粒能夠增加胰島素的穩(wěn)定性，促進(jìn)胰島素跨過Caco-2細(xì)胞單層膜，并且其對糖尿病大鼠的口服降糖作用優(yōu)于胰島素溶液。

2 延長藥物在體內(nèi)的作用時間

納米材料顆粒在體內(nèi)不易被作為異物排斥，并且對組織、血液、免疫等具有生物兼容性，納米粒親水性的表面可以避免單核細(xì)胞吞噬系統(tǒng)的吞噬，從而提高了納米粒在血液中的循環(huán)時間。王剛等[17]制備了槲皮素長循環(huán)納米脂質(zhì)體，藥動學(xué)研究表明，以乳化蒸發(fā)-低溫固化法制備的QUE-CNL可延長槲皮素在血漿中的循環(huán)時間，有利于增加藥物療效而減少給藥次數(shù)。李卉芳等[18]制備了表面修飾的燈盞花素聚乳酸納米粒，并研究了其在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)，結(jié)果表明，靜脈注射同一劑量的藥物后，納米藥物與游離藥物相比生物半衰期明顯增加，藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間明顯延長，并且大粒徑納米組的AUC與小粒徑納米組相比有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。李穎芳等[19]以PLGA為載體，采用改良的自乳化溶劑蒸發(fā)法制備了利福平-PLGA納米粒，同時研究其霧化吸入給藥后在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)特征，結(jié)果顯示，該制劑能明顯延長肺部滯留時間，減少藥物的全身暴露，降低給藥頻率和劑量，減輕不良反應(yīng)。

3 改變藥物的體內(nèi)分布，達(dá)到靶向輸送的目的

藥物在與納米粒子或納米膠囊形成復(fù)合物后，能夠根據(jù)不同的治療目的，在給藥后經(jīng)血液循環(huán)選擇性地分布于特定的組織器官或細(xì)胞，甚至細(xì)胞內(nèi)靶結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到靶向治療的目的。納米藥物的這種靶向分布能夠在最大限度的發(fā)揮藥物療效的同時將不良反應(yīng)限定在最低程度。

3.1 腦靶向分布 血腦屏障的存在對于防止有害物質(zhì)入腦、維持腦部內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要作用，但另一方面它也限制了多種藥物向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移，約有98%的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物無法通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，從而難以發(fā)揮療效。納米藥物的超小體積使得其容易經(jīng)穿細(xì)胞途徑、細(xì)胞旁路途徑和淋巴途徑等方式，以納米顆粒整體形式透過生物膜，從而增強了藥物的透膜吸收程度[20-21]。腦靶向納米藥物可穿過血腦屏障，在腦內(nèi)蓄積達(dá)到一定治療濃度，從而成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的一種新型靶向給藥系統(tǒng)[22]。Lin等[23]以Tween 80修飾PBCA作為藥物載體，以辣根過氧化物酶HRP和綠色熒光蛋白GFP為模型藥物制備了納米粒。實驗結(jié)果顯示，在腦損傷的模型鼠給藥后4 h，納米粒能有效地將模型藥物遞送入腦部。神經(jīng)毒素是一種鎮(zhèn)痛肽，Zhang等[24]研究利用該型殼聚糖將其制成納米粒，并評價了其在大鼠的腦內(nèi)的藥代動力學(xué)行為，研究顯示，其在給藥后150 min腦內(nèi)濃度達(dá)到峰值，在給藥后480 min仍可檢測到神經(jīng)毒素。

3.2 肝臟靶向分布 肝臟是人體內(nèi)最重要的代謝器官，肝臟疾病是威脅人類生命健康的重要疾病之一，除手術(shù)治療之外，藥物治療是肝臟疾病，尤其是肝癌的最重要的治療方法之一。但傳統(tǒng)的藥物制劑給藥后通常全身分布，當(dāng)達(dá)到殺傷癌細(xì)胞的濃度時，對正常組織也會造成嚴(yán)重傷害，并且由于藥物的非靶向性分布，到達(dá)肝臟的藥物很少，使得在給病人帶來巨大的化療痛苦的同時，療效卻甚微。因而，通過劑型或給藥方式的改革來突破化療藥物的瓶頸越來越受到重視，而其中肝靶向納米藥物的研究已取得很大進(jìn)展。肝靶向藥物遞送系統(tǒng)指的是采用物理或化學(xué)的方法將特定的配基引入藥物載體，通過配基與細(xì)胞膜上的受體發(fā)生特異相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞實現(xiàn)對修飾有配基的載體材料的高效內(nèi)吞，從而達(dá)到靶向遞送的目的。與傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)相比，肝靶向藥物遞送系統(tǒng)能夠?qū)⑺幬?、基因等化學(xué)物質(zhì)選擇性地輸送至肝臟，提高其在肝臟部位的濃度、延長其在肝臟的滯留時間，從而達(dá)到減少用藥劑量和給藥次數(shù)，降低藥物不良反應(yīng)的目的[25-27]。Shi等[28]等研究了含有3βN-(N′，N′-二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]膽固醇(DC-CHOL)陽離子脂質(zhì)體(CL)和和豆甾醇糖苷修飾陽離子脂質(zhì)體(SG/PEG-CL)對小鼠肝實質(zhì)細(xì)胞的靶向能力，結(jié)果顯示尾靜脈注射給藥后，CL和SG/PEG-CL都聚集于肝臟，其中SG/PEG-CL在給藥0.5 h后，在肝臟的累積分布量達(dá)到75%，并在肝實質(zhì)細(xì)胞中的濃度為非實質(zhì)細(xì)胞中的2.9倍，顯示出出色的肝靶向能力?？拱┧幬镉捎趯Π┘?xì)胞的選擇性差，在治療量會對正常細(xì)胞造成很大傷害。由于胰島素受體在某些腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上有很高的表達(dá)，因而預(yù)測使用胰島素作為載體能夠降低這類藥物的不良反應(yīng)。在這一理論指導(dǎo)下，Liu等[29]制備了米托蒽醌-胰島素偶聯(lián)物，并以荷瘤肝癌小鼠為腫瘤模型，研究了該制劑的藥代動力學(xué)行為，結(jié)果顯示，與原料藥相比，該偶聯(lián)物具有較高的腫瘤靶向性和較長的血液循環(huán)時間，在體內(nèi)的平均駐留時間達(dá)到了151.95 h，并且對其他組織的毒性降低，表明其能選擇性地殺傷肝癌細(xì)胞，降低藥物對正常肝細(xì)胞的損傷。

3.3 骨靶向分布 骨骼是人體的重要組成部分，但是由于骨組織硬度大、滲透性差和生理生化過程特殊，常規(guī)的給藥途徑很難使藥物轉(zhuǎn)運至病灶部位。在骨疾病的治療過程中，通常采用靜脈注射，增加劑量的方式才能在骨組織中達(dá)到有效的治療濃度。這樣不僅降低了藥物的治療指數(shù)，而且也會對非骨組織或器官造成不必要的毒副作用。骨靶向給藥則可以特異性地將藥物轉(zhuǎn)運至骨組織，從而減小其在非骨組織的分布，提高療效，降低副反應(yīng)。李偉等[30]合成了一種雙膦酸鹽和親骨核素為導(dǎo)向、化療藥物和β射線協(xié)同發(fā)揮作用的骨腫瘤靶向治療系統(tǒng)，并驗證其靶向性。結(jié)果顯示，偶聯(lián)物在體外對羥基磷灰石具有良好的吸附性能，在小鼠體內(nèi)放射性計數(shù)分布顯示骨組織中的強度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他臟器，在3 h左右藥物在骨組織中的濃度達(dá)到峰值，顯示了良好的骨靶向性。郭佳等[31]制備了4種具有骨靶向性的柔性納米脂質(zhì)體[分別為P407修飾的UL(P-UL)、12-DTMPA修飾的UL(12-UL)和EDTMPA修飾的UL(E-UL)]，并對其骨靶向性進(jìn)行了評價。藥物動力學(xué)研究顯示，N-UL在小鼠體內(nèi)的代謝屬于二室模型,而P-UL、12-UL和E-UL則屬于三室模型，表明三種化合物的表面修飾使UL在小鼠體內(nèi)的分布改變，從原周邊室向深外室和淺外室變化。對峰濃度、藥時曲線下面積、總靶向效率等指標(biāo)的計算顯示，三種修飾脂質(zhì)體均具有一定的骨靶向性，P-UL主要作用于骨髓，而12-UL和E-UL則更趨向于骨基質(zhì)分布。

3.4 淋巴靶向性 多項研究報道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要途徑之一，也是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的最主要原因。傳統(tǒng)的化療方式通常采用靜脈注射或動脈介入的方法，這些給藥途徑很難將藥物傳遞到淋巴系統(tǒng)中，無法在腫瘤細(xì)胞中在較長的時間內(nèi)維持一定濃度，因而對淋巴中的腫瘤細(xì)胞的殺傷力有限，并且容易引起全身不良反應(yīng)嚴(yán)重[32]。陳浩等[33]以納米活性炭為載體，研究了阿霉素的納米活性炭在治療惡性腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用效果。動物體內(nèi)顯影研究顯示，注射給藥后，阿霉素主要分布于淋巴組織，阿霉素的納米活性炭制劑組大鼠的咽窩淋巴結(jié)腫大程度較單用阿霉素治療組明顯減輕，而且淋巴結(jié)質(zhì)地軟，無出血壞死。孫明磊等[34]研制了一種淋巴靶向平陽霉素制劑，該制劑在口腔周局部注射后能夠有效地分布于淋巴組織，使淋巴轉(zhuǎn)移灶獲得有效治療。

3.5 腫瘤靶向分布 常規(guī)化療藥物體內(nèi)特異性分布差，且腫瘤細(xì)胞具有一定抗藥性，這均會影響治療效果。納米藥物可以特異性地分布于腫瘤組織中，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度升高，而對正常細(xì)胞影響小。Widder等[35]發(fā)現(xiàn)，磁性白蛋白在磁場的吸引下，可濃集于腫瘤細(xì)胞的周圍，在上述理論的指導(dǎo)下，張琦等[36]研究了2種紫杉醇注射劑在荷瘤小鼠體內(nèi)藥動學(xué)與組織分布，與傳統(tǒng)紫杉醇注射液相比，白蛋白紫杉醇納米粒制劑的瘤組織分布靶向性增強，藥動學(xué)特性顯著改善。童珊珊等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖化阿霉素白蛋白納米粒可以改變阿霉素的體內(nèi)分布特征，對肝表現(xiàn)出明顯的靶向性，而血、心、肺、腎中的藥物分布則減少。Zhang等[38]成功合成了肝官能化氧化鐵磁性納米粒子(DNPH)，該納米制劑具有極強的腫瘤靶向性，腫瘤組織中的藥物濃度比正常組織高約8倍。施斌等[39]選擇羥喜樹堿為小分子模型藥物，探討PEG-PHDCA對小分子藥物的長循環(huán)和腫瘤靶向作用的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)修飾后的納米囊泡具有良好的腫瘤靶向性，對S180肉瘤小鼠的抑瘤作用增強，且不良反應(yīng)降低。三氧化二砷是中藥砒霜的主要成分，近年研究發(fā)現(xiàn)，它能使急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)獲得臨床緩解，對腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用[40]。但由于三氧化二砷的強毒性，傳統(tǒng)的給藥方式必然會帶來嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。楊國夫等[41]將納米技術(shù)與臨床醫(yī)學(xué)相結(jié)合，以乳酸羥基乙酸共聚物(Polylactic-glycolicacid，PLGA)作為載體材料，鎂鐵鐵氧體作為磁性材料，制備了AsO鐵氧體磁性納米粒(As2O3-MNPs)，并考察了其磁靶向性。研究結(jié)果顯示，該制劑具有較強的磁靶向性，在小鼠肝臟組織中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、達(dá)峰濃度(Cmax)和消除半衰期均明顯增加。

綜上所述，作為一種具有巨大開發(fā)前景的新型給藥系統(tǒng)，納米藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展必將會對疾病的診斷和治療帶來深遠(yuǎn)的影響，而納米藥動學(xué)作為納米藥學(xué)研究的一個分支，其研究將大大促進(jìn)納米藥物的安全、有效、合理應(yīng)用，對納米藥學(xué)的加速發(fā)展有極大的促進(jìn)作用。

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