張愛(ài)青，楊雪敏，李 韋，呂宗舜

(1天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052;2菏澤市中醫(yī)醫(yī)院)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究表明其與胰島素抵抗及高脂血癥關(guān)系密切［1］。近年來(lái)，隨著微生態(tài)學(xué)研究的深入及發(fā)展，腸道微生態(tài)與肝功能損害及代謝性疾病的關(guān)系逐漸被認(rèn)識(shí)。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)與NAFLD的關(guān)系日益受到關(guān)注。Soza等［2］檢測(cè)了NAFLD患者的口—盲傳輸時(shí)間(OCTT)及血漿內(nèi)毒素水平，認(rèn)為其肝損傷與SIBO導(dǎo)致小腸動(dòng)力異常、使腸源性?xún)?nèi)毒素吸收增加有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可減輕肝臟損傷，但其對(duì)NAFLD患者腸道菌群及SIBO、OCTT的影響鮮見(jiàn)報(bào)道。2011年12月～2013年6月，我們對(duì)NAFLD患者SIBO發(fā)生情況進(jìn)行了檢測(cè)，并觀察了雙岐三聯(lián)活菌膠囊的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期于我院消化科就診的NAFLD患者102例(觀察組)，男49例，女53例;年齡16～69歲。診斷均符合2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病或酒精性脂肪肝診療標(biāo)準(zhǔn)》，其中肝功能異常58例。排除標(biāo)準(zhǔn):近4周內(nèi)使用抗生素、乳果糖、制酸劑或其他影響胃腸動(dòng)力的藥物;近1周內(nèi)有鋇餐造影、灌腸術(shù)、急性腸炎史。另選50例同期查體健康者為對(duì)照組，男23例，女27例;年齡19～64歲。兩組年齡、性別等一般資料具有可比性。

1.2 SIBO發(fā)生率檢測(cè)及雙岐三聯(lián)活菌膠囊應(yīng)用兩組均采用HHBT-01型氫呼氣測(cè)試儀，以乳果糖H2呼氣試驗(yàn)(LHBT)檢測(cè)有無(wú)SIBO;對(duì)觀察組SIBO檢測(cè)陽(yáng)性、肝功能異常者行雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療，口服420 mg/次，3次/d、連續(xù)4周，療程結(jié)束后再次檢測(cè)SIBO發(fā)生率，同時(shí)記錄OCTT。

1.3 臨床療效評(píng)定及不良反應(yīng)觀察 雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療前后通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)，同時(shí)觀察肝區(qū)脹痛或刺痛、右上腹不適、乏力、納差、厭油膩等臨床癥狀變化。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):臨床癥狀好轉(zhuǎn)或基本消失，TC下降≥20%、TG下降≥30%，肝功能恢復(fù)正常為顯效;臨床癥狀好轉(zhuǎn)，TC下降10%～20%、TG下降20%～30%和(或)肝功能恢復(fù)正常為有效;未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效［3］?？傆行? (顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100% 。觀察治療后患者有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較用成組t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn);P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SIBO發(fā)生率 治療前觀察組和對(duì)照組SIBO發(fā)生率分別為57.8%(59/102)、8.0%(4/50)，兩組比較，P＜0.05(χ2=34.347);觀察組肝功能異常和正常者SIBO發(fā)生率分別為72.4%(42/58)、38.6% (17/44)，兩者比較，P＜0.05(χ2=11.706)。44例治療前SIBO檢測(cè)陽(yáng)性、肝功能異常者行雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后，31例(73.8%)SIBO轉(zhuǎn)為陰性、11例(26.2%)仍為陽(yáng)性，其OCTT分別為(60.8± 8.5)、(90.5±7.1)min，P＜0.05。

2.2 臨床療效及不良反應(yīng) 雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后顯效19例、有效13例、無(wú)效10例，總有效率為76.2%;其中31例治療后SIBO轉(zhuǎn)陰者及11例未轉(zhuǎn)陰者總有效率分別為87.1%、45.5%，P＜0.05。治療過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

近幾十年來(lái)，NAFLD已經(jīng)成為最常見(jiàn)的慢性肝病之一。越來(lái)越多的證據(jù)表明，部分NAFLD并不是一種良性的、靜止的病變，可繼續(xù)進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化和肝硬化甚至肝癌［4，5］。NAFLD的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，“肝—腸軸”［6］概念的提出為尋找肝病的發(fā)病機(jī)制和診療方法提供了新思路。腸道與肝臟在解剖和功能上密切相關(guān)，腸道微生態(tài)失衡、生物屏障功能受損后大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入門(mén)脈系統(tǒng)，促發(fā)炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥損傷。最近研究［7］顯示，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變、SIBO及腸源性?xún)?nèi)毒素血癥在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。多項(xiàng)研究表明，SIBO與小腸動(dòng)力異常關(guān)系密切。SIBO與小腸傳遞延遲共存［8］，而小腸動(dòng)力異?？赡苡绊慡IBO的發(fā)生、發(fā)展［9］;調(diào)節(jié)小腸菌群可改善NASH小鼠的小腸動(dòng)力異常［10］。本研究顯示，雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后，SIBO轉(zhuǎn)陰者的OCTT較治療前顯著縮短，而未轉(zhuǎn)陰者無(wú)明顯變化。提示 SIBO可能為NAFLD患者小腸動(dòng)力異常的原因。

正常情況下，完整的腸上皮細(xì)胞間緊密連接可阻止腸道細(xì)菌及毒素等大分子物質(zhì)通過(guò)。各種原因造成上述緊密連接完整性受損時(shí)腸道通透性增高，內(nèi)毒素可大量涌入門(mén)靜脈，并在超過(guò)肝臟清除能力時(shí)進(jìn)入體循環(huán)形成腸源性?xún)?nèi)毒素血癥。腸源性?xún)?nèi)毒素可結(jié)合脂多糖綁定蛋白(LBP)，通過(guò)膜表面受體CD14激活肝臟 Kupffer細(xì)胞并活化 NF-κB，促進(jìn)TNF、IL-6、IL-8等促炎因子活化，進(jìn)而引起肝臟炎癥損傷［11～13］。研究［14］發(fā)現(xiàn)，腸道的緊密連接蛋白在NAFLD患者中表達(dá)明顯減低，且與肝功能損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。NASH患者存在腸道內(nèi)菌群失調(diào)(腸桿菌等腸道革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖)，加之腸道通透性增高，大量?jī)?nèi)毒素入血，進(jìn)而引起肝臟損傷［15］。高脂飲食誘導(dǎo)的 NASH大鼠口服乳果糖或慶大霉素后，其血清轉(zhuǎn)氨酶水平和肝組織炎癥壞死程度顯著降低［16，17］。一項(xiàng)病例對(duì)照研究［18］顯示，益生菌能改善 NAFLD患者的腸道屏障功能及肝功能。本研究顯示，觀察組SIBO陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組，且肝功能異常者顯著高于肝功能正常者;雙岐三聯(lián)活菌膠囊治療后總有效率為76.2%，且轉(zhuǎn)陰者的臨床總有效率亦顯著高于未轉(zhuǎn)陰者;治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。提示SIBO在NAFLD患者肝損傷中起重要作用;益生菌能夠提高非特異性腸道屏障防御能力、調(diào)節(jié)緊密聯(lián)接蛋白功能及分泌、進(jìn)而限制小腸細(xì)菌生長(zhǎng)和易位、減少內(nèi)毒素［19］，且安全性高。

綜上所述，NAFLD患者SIBO發(fā)生率顯著升高，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療可能通過(guò)抑制SIBO、改善小腸動(dòng)力等機(jī)制阻止或延緩NAFLD的進(jìn)展。

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