田憬若，譚秀山，吳婷婷，孫惜時，談甜甜，任嬌

（1.揚州大學(xué)旅游烹飪（食品科學(xué)與工程）學(xué)院，江蘇揚州225127；2.新疆職業(yè)大學(xué)烹飪與餐飲管理學(xué)院，新疆烏魯木齊830013；3.桂湖職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇昆山215332）

巖白菜素（bergenin），又稱巖白菜內(nèi)酯、矮茶素、虎耳草素，分子式為C14H16O9，白色疏松針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于甲醇，微溶于水、丙酮及乙醇。Garrean[1]在1880年就從虎爾草科植物中提取分離出了巖白菜素，但是直到1958年才完成其結(jié)構(gòu)測定[2]。中藥巖白菜為民間常用藥，最早載于清《分類草藥性》，具有滋補強壯、止血、止咳等功效[3]。巖白菜素是巖白菜的主要有效活性成分，因其有止咳作用，被《中華人民共和國藥典》收為鎮(zhèn)咳祛痰藥，目前己制成片劑用于臨床治療[4]。本文對近年來巖白菜素生物活性的研究進展情況進行綜述。

1 巖白菜素的保肝活性

Kim 等[5]利用在野梧桐（Mallotus japonicus）中提取的巖白菜素對大鼠肝細胞進行了保肝活性測試。實驗證明巖白菜素可以明顯減少四氯化碳中毒肝細胞中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和山梨醇脫氫酶的代謝，以及通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽和谷胱甘肽還原酶的活性，滿足四氯化碳損傷肝細胞對谷胱甘肽的需要。巖白菜素通過提高細胞中谷胱甘肽的含量和活性，抑制脂質(zhì)過氧化自由基的釋放，從而起到緩解大鼠四氯化碳肝中毒的作用。

Lim等[6]用1.5 mmol/L的D-半乳糖酰胺損傷大鼠肝細胞繼續(xù)培養(yǎng)14h后加入巖白菜素，發(fā)現(xiàn)100μmol/L的巖白菜素可以減少62%谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶和50%的山梨醇脫氫酶的釋放，促進RNA的合成，修護D-半乳糖酰胺對肝臟造成的損傷，從而起到保肝護肝的作用。

用50、100、200 mg/kg的劑量給予小鼠巖白菜素，在第12個小時和第36個小時分批次給小鼠注射含四氯化碳的橄欖油溶液造成肝損傷的實驗結(jié)果顯示，連續(xù)給小鼠灌喂巖白菜素在很大程度上提高了血清中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、山梨醇脫氫酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性，從而緩解四氯化碳肝中毒的癥狀。同時巖白菜素可降低谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽還原酶的活性，使四氯化碳肝中毒恢復(fù)正常[7]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，巖白菜素的衍生物亦有保肝護肝活性[8]。

2 巖白菜素的抗氧化活性

Maduka等[9]利用從Sacoglottis gabonensis樹皮中分離出來的巖白菜素給藥于大鼠，研究巖白菜素對脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及組織中的抗壞血酸含量的影響。實驗結(jié)果表明，巖白菜素能明顯抑制2，4-二硝基苯腙（2，4-DNPH）引起的組織中抗壞血酸的減少，從而對早期觀察到的脂質(zhì)氧化具有重要的作用。此外，Maduka[10]等腹腔注射2，4-DNPH形成大鼠脂質(zhì)過氧化模型，3 d后給大鼠脂質(zhì)過氧化模型灌喂緬茄樹皮粗提物和巖白菜素。3 h后，檢測大鼠中腦、肝臟及血液中的D-葡萄糖的含量和血液中的氧化應(yīng)激反應(yīng)。結(jié)果表明，該提取物對腦的D-葡萄糖具有保護作用，對抑制2，4-DNPH和酒精中毒效果更顯著，由此說明巖白菜素對2，4-DNPH和酒精中毒引起的組織損傷具有抗氧化修復(fù)作用，與此同時對消除血液和代謝過程中氧化劑的副作用也有一定的作用。

Takahashi等[11]從野梧桐（Mallotus japonicus）中獲得巖白菜素，通過測試發(fā)現(xiàn)巖白菜素對DPPH自由基和超氧化物陰離子有較好的清除作用，抗氧化作用顯著。通過與多種脂肪酸的結(jié)合修飾異巖白菜素的糖鍵，可以增強其抗氧化活性。合成的巖白菜素衍生物中，巖白菜素-11-己酸酯要比相同摩爾濃度兒茶酚的抗氧化活性更強。

蒲含林[12]通過對小鼠腦組織缺血/再灌注損傷實驗發(fā)現(xiàn)，巖白菜素可通過抑制缺血/再灌注損傷引起的小鼠腦組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量的升高，從而有效地抑制缺血后腦組織發(fā)生的脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)。同時，對黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶體系產(chǎn)生的超氧陰離子自由基也有明顯的清除作用。Zamarrud等[13]發(fā)現(xiàn)從Rivea hypocrateriformis中提取的巖白菜素、異巖白菜素的混合物對DPPH自由基由有明顯的清除作用。其中，單獨測試巖白菜素對DPPH自由基的清除率為81.8%，而混合物的清除率為84%，雖然巖白菜素單獨作用和與其它衍生物聯(lián)合作用，其抗氧化活性都極強，但是由于聯(lián)合作用對DPPH自由基的清除并沒有明顯提高，因此可說明其混合物的抗氧化作用主要歸咎于巖白菜素的作用，進而也可說明巖白菜素的衍生物的抗氧化能力不及巖白菜素。

Srinivasan等[14]利用從肉莢云實（Caesalpiniadigyna）植物根中提取出的含有巖白菜素的提取物進行體外抗氧化活性研究。體外抗氧化研究顯示此提取物對DPPH自由基、ABTS自由基、羥自由基、NO、過氧化氫都有顯著的清除作用，可以防止脂質(zhì)過氧化。

郝志云等[15]運用硫代巴比妥分光光度法研究巖白菜素對過氧化脂質(zhì)的抑制作用及·OH引起的DNA（脫氧核糖核酸）氧化損傷的保護作用。實驗結(jié)果表明，濃度為0.4 mg/mL巖白菜素對脂質(zhì)過氧化的抑制率接近77%，對·OH引起的DNA氧化損傷產(chǎn)生MDA（丙二醛）的抑制率為76.40%，具有良好的抑制脂質(zhì)過氧化和保護·OH引起的DNA氧化損傷的作用。

Kumar等[16]用巖白菜素作用于鏈脲霉素-煙酰胺致糖尿病大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠肝臟中過氧化脂質(zhì)水平下降，超氧化物歧化酶、過氧化氫酶含量上升，表明巖白菜素存在較強的抗氧化性。

另外，Maduka等[17]認為，因為巖白菜素具有抗脂質(zhì)氧化作用，因此可作為新型食品添加劑用于植物油的生產(chǎn)，從而達到延長植物油保質(zhì)期的作用。

3 巖白菜素的抗炎及免疫調(diào)節(jié)活性

拜山佰等[18]用常規(guī)免疫藥理學(xué)實驗方法對足趾腫脹小鼠進行巖白菜素免疫調(diào)節(jié)測試。結(jié)果表明，連續(xù)灌喂巖白菜素 125、250、375 mg/kg 7 d～8 d，可提高小鼠血清溶血素含量；增強綿羊紅細胞（SRBC）誘發(fā)的小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)；提高血清溶菌酶含量和全血白細胞的吞噬功能。通過體內(nèi)給藥體外法測定，發(fā)現(xiàn)可提高〔3H〕-TdR參與PHA（植物血球凝集素）與脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的T、B淋巴細胞轉(zhuǎn)化，并且可以提高小鼠脾細胞產(chǎn)生白細胞介素-2。此外，巖白菜素尚可逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺對血清溶血素形成的抑制。從而證實巖白菜素可提高免疫力。

Nazir等[19]通過靜脈注射佐劑創(chuàng)建小鼠關(guān)節(jié)炎模型，給小鼠關(guān)節(jié)炎模型每日灌喂巖白菜素（5、10、20、40、80 mg/kg）1次，連續(xù)給藥12 d。通過流式細胞儀檢測，巖白菜素能抑制促炎的TH1（細胞免疫）細胞的產(chǎn)生，同時促進抗炎的TH2（體液免疫）細胞生長。進一步對巖白菜素的衍生物進行研究發(fā)現(xiàn)，巖白菜素及其衍生物都具備調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)TH1和TH2細胞因子平衡的作用，但在相同的劑量水平上，巖白菜素衍生物要比巖白菜素的抗炎作用更強。

黃麗萍[20]以二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹和小鼠肉芽腫脹研究巖白菜素的抗炎作用。用120、240 mg/kg的巖白菜素對二甲苯引起的耳腫脹小鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)對小鼠的耳腫脹具有良好的抑制作用，對紐扣致小鼠肉芽腫也有明顯的抑制作用。從而，可說明巖白菜素具有很強的抗炎作用。

Shah[21]等利用Mallotus philippenensis的粗浸膏提取出巖白菜素及其15種衍生物，均具有較強的抗炎活性。其中，在1 μmol/L的劑量點，幾種混合巖白菜素衍生物的抗炎活性明顯要比同等劑量的巖白菜素和抗炎藥吲哚美辛的抗炎活性更強。此外，100 μmol/L含巖白菜素的粗提物對3T3細胞不呈現(xiàn)細胞毒性。

4 巖白菜素的抗菌活性

Prithiviraj[22]用實驗證明了巖白菜素對鏈格孢屬、鐮刀菌屬、彎孢屬和白粉屬真菌的生長具有抑制作用。巖白菜素在15 μmol/L和125 μmol/L的劑量點均可以使潮濕鐮刀菌（Fusarium udum）和豌豆白粉菌（Erysiphe pisi）的孢子萌芽受到完全的抑制。在2000 μmol/L的劑量點，巖白菜素可以使室溫下培養(yǎng)的處于接種后期的白粉菌受到抑制，其抑制效果與 1000 μg/mL的多菌靈或 2000 μmol/L的硫磺水溶液相同，這種抑制作用是通過抑制菌絲的伸長和次級菌絲生長實現(xiàn)的。

Saulo[23]實驗所用巖白菜素提取自亞馬遜叢林中的一種用于治療炎癥和婦科病的植物。用柱層析法得到該植物的乙酸乙酯部溶液，過葡聚糖LH-20柱和60FLASH的硅膠柱并用核磁共振鑒定得到巖白菜素。實驗證實，巖白菜素對三種酵母菌Candida albicans，C.tropicalis和C.guilliermondii的最低抑制濃度分別為 14.9、14.9、29.8 μmol/L。此外，巖白菜素對絲狀真菌、黃曲霉菌、構(gòu)巢曲菌均有抑制作用，但是對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌無抑制作用。

Raj[24]用 125、250、500 μg/mL 劑量的盾柱木（Peltophorum pterocarpum）花的甲醇粗提物分別培養(yǎng)細菌和真菌。在37℃條件下培養(yǎng)24 h后用顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，125 μg/mL的上述粗提物，對真菌的生長有明顯的抑制，對細菌生長有一定的影響。X衍射從上述甲醇提取物分離純化出巖白菜素繼續(xù)試驗，實驗結(jié)果表明巖白菜素對絲狀真菌的生長有明顯的抑制作用，但對大部分細菌無抑制作用。

多項研究結(jié)果均得出：巖白菜素的抗菌活性只表現(xiàn)在對真菌菌絲的伸長和次級菌絲生長的抑制，而對細菌的生長并無作用，從而說明巖白菜素只具備抗真菌的活性。

5 糖尿病的預(yù)防作用

蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一種可以調(diào)節(jié)胰島素敏感性的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶。通過抑制PTP1B的活性可以增加胰島素的分泌從而使繼發(fā)性糖尿病的病情得以抑制[25]。Li等[26]在紫金牛（Ardisia japonica）中提取出包括巖白菜素在內(nèi)的16種化合物。通過體外實驗表明，巖白菜素在157 μmol/L的劑量點對PTP1B可起到半數(shù)抑制作用。

Kumar等[27]用鏈脲霉素-煙酰胺誘導(dǎo)大鼠糖尿病（口服葡萄糖耐量試驗鑒定），給糖尿病模型大鼠灌胃2.5、5、10 mg/kg巖白菜素，在0、7和14 d時分別測試大鼠空腹血糖、血脂、抗氧化物酶和肝糖原水平，并在14 d后對大鼠胰臟組織進行病理學(xué)研究。實驗結(jié)果表明，每個劑量水平，大鼠的血脂含量都有所下降，其中用10 mg/kg巖白菜素灌喂的糖尿病大鼠血糖水平明顯下降。但所有的劑量水平都對肝糖原的含量均無明顯影響。肝臟中過氧化脂質(zhì)下降，超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶含量上升，表明巖白菜素存在較強的抗氧化活性。胰臟組織病理學(xué)研究表明，巖白菜素對胰臟的β細胞有再生作用。因此，巖白菜素可通過降低脂質(zhì)過氧化和血清脂質(zhì)水平、提高SOD和過氧化氫酶活性，從而發(fā)揮預(yù)防繼發(fā)性糖尿病的功效。

6 抗病毒活性

Sonia[28]等用甲醇提取紫金牛（Ardisia japonica）的地上莖部分，提取出含有巖白菜素的三萜系混合物，將混合物用于體外培養(yǎng)的被HIV-1MN病毒感染的C8166細胞中，并發(fā)現(xiàn)對HIV-1MN病毒感染的C8166細胞體系有微弱的抑制作用。通過對提取物活性的鑒定，從中提取出異巖白菜素，在37℃下與HIV-1MN病毒共同培養(yǎng)60 min，可以將病毒的感染性降低99%。當巖白菜素被部分甲基化或全甲基化時都會使抗HIV病毒作用減小。

Bessong[29]等發(fā)現(xiàn)Peltophorum africanum的根莖干部分的甲醇提取液可抑制HIV-1病毒的RNA-DNA聚合酶（RDDP）和逆轉(zhuǎn)錄酶（RT），甚至在濃度值為3.5 μg/mL時即可對HIV-1病毒的RDDP和RT達到半數(shù)抑制。進一步從上述提取物中提取出巖白菜素，發(fā)現(xiàn)巖白菜素對HIV-1病毒的RT和整合酶（IN）活性有微弱的抑制作用，從而說明巖白菜素只具有微弱的抗病毒活性，這一發(fā)現(xiàn)也與Sonia[20]等的研究結(jié)果一致。

Zuo[30]對黑蕊虎耳草（Saxifraga melanocentra）的有效成分進行提取，利用該植物提取物的乙酸乙酯部作用于丙型肝炎病毒（HCV病毒），發(fā)現(xiàn)其對HCV病毒具有較大的抑制活性。利用甲醇分離提取物的乙酸乙酯部得出巖白菜素進行進一步體外抗HCV病毒實驗。通過酶聯(lián)免疫吸附實驗發(fā)現(xiàn)，大于 1000 μmol/L的巖白菜素可以使HCV NS3的絲氨酸蛋白酶達到半數(shù)抑制。

7 巖白菜素的其他活性

7.1 對神經(jīng)元的保護作用

Takahashi等[11]用無血清DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)氮氣損傷的大鼠皮層神經(jīng)元細胞5 d，細胞全部死亡，但加入1 μmol/L～10 μmol/L的巖白菜素可以明顯增加細胞的存活率。并且，在培養(yǎng)基中加入10 μmol/L的巖白菜素，可以明顯降低氮氣對皮層神經(jīng)元細胞的傷害，使細胞形態(tài)基本維持正常，避免了大鼠皮層神經(jīng)元細胞因活性氧的缺乏而死亡，從而證實了其預(yù)防神經(jīng)元死亡和保護神經(jīng)元的作用。

蒲含林[12]認為，巖白菜素可以使腦組織內(nèi)鈣負荷降低，對神經(jīng)細胞的膜結(jié)構(gòu)破壞減少，從而保持膜結(jié)構(gòu)的通透性，減少水腫，起到保護神經(jīng)元的作用。因此，清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、保護細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性被認為是巖白菜素保護腦缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)損傷的作用機制之一。

7.2 抗心律不齊作用

Pu等[31]給氯化鋇誘導(dǎo)心律不齊的小鼠灌喂0.2、0.4、0.8 mg/kg的巖白菜素，小鼠的心率得到明顯的恢復(fù)。以0.4 mg/kg和0.8 mg/kg的劑量灌喂大腦冠狀動脈閉塞的小鼠，可以看到小鼠大腦冠狀動脈閉塞有了明顯的改善。用0.8 mg/kg的劑量給家兔灌喂巖白菜素，可以使家兔的心房纖維性顫抖閥值從1.34 mV提高至1.92 mV。從而證實了巖白菜素抗心律不齊的生物活性。

7.3 巖白菜素對胃潰瘍的預(yù)防作用

Abe等[32]給予誘發(fā)性胃潰瘍小鼠一定劑量巖白菜素發(fā)現(xiàn)，巖白菜素可以抑制促進胃酸分泌和增強胃動力的乙酰膽堿的分泌，在30 mg/kg的劑量點，巖白菜素對預(yù)防壓力性胃潰瘍有顯著的效果。從而得出結(jié)論，巖白菜素對預(yù)防胃潰瘍有較好的效果。

Geol等[33]從Flueggea microcarpa中提取巖白菜素，給非幽門結(jié)扎和阿司匹林誘發(fā)的胃潰瘍小鼠和豚鼠口服巖白菜素，結(jié)果顯示巖白菜素對胃潰瘍有明顯的保護作用；同時，研究還利用人的結(jié)腸粘膜研究前列腺素的釋放，發(fā)現(xiàn)巖白菜素與前列腺素釋放之間存在較高的濃度依賴作用。

7.4 對絡(luò)氨酸酶的抑制作用

Zhang等[34]研究顯示，野梧桐的水提物對牛的腎臟腺的絡(luò)氨酸羥化酶具有抑制作用，再對水提物中的巖白菜素和去甲基巖白菜素抑制絡(luò)氨酸酶活性研究，結(jié)果表明巖白菜素和去甲基巖白菜素對牛的腎臟腺的絡(luò)氨酸羥化酶的抑制率分別為29%和53.4%。這可以說明，巖白菜素和去甲基巖白菜素對絡(luò)氨酸酶有抑制作用。

7.5 促進創(chuàng)傷愈合的作用

干燥過的Astilbe thunbergii的根莖部分一直被用于刀傷、動物咬傷、凍傷、燒傷以及化膿性皮炎或皮膚炎癥的治療。Kimur等[35]利用此植物根莖的乙醇提取物研究其對小鼠燒傷創(chuàng)面愈合的作用。除此以外，還對此乙醇提取物進行進一步提取，得到5，7-二羥基色原酮-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、巖白菜素和落新婦甙三種化合物。研究結(jié)果表明，包括巖白菜素在內(nèi)的三種化合物都具有一定的促進燒傷創(chuàng)面愈合的作用。

7.6 鎮(zhèn)痛作用

巖白菜素可抑制醋酸刺激腹腔粘膜引起的痛覺反應(yīng)，減少小鼠的扭體次數(shù)，能明顯縮短注射甲醛所致小鼠舔后足的時間，從而具有較好的鎮(zhèn)痛作用[20]。

8 總結(jié)與展望

8.1 總結(jié)

巖白菜素在虎耳草科植物、紫金牛科植物中普遍存在，如巖白菜（Bergenia purpurascens）、厚葉巖白菜（B.crassifoloa）、百兩金（Ardisia crispa）等。湖南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研組用電刺激貓喉上神經(jīng)引咳后，對其分別進行腹腔注射和灌喂巖白菜素，結(jié)果顯示兩種方法進行的體內(nèi)試驗都證實了巖白菜素具有明顯的止咳作用；再將氫氧化胺引咳的小鼠用250 mg/kg的巖白菜素灌喂，發(fā)現(xiàn)止咳效果比25 mg/kg止咳藥物磷酸可待因強[36]。大量臨床試驗也證實巖白菜素具有消炎鎮(zhèn)痛、止咳平喘的作用，在臨床上常作為止咳、消炎藥的有效成分用于治療咳嗽、急慢性氣管炎、十二指腸潰瘍等病癥。近年來，巖白菜素的保肝護肝活性、對繼發(fā)性糖尿病的預(yù)防作用、免疫調(diào)節(jié)作用先后被提出。巖白菜素的這些新的生物活性，有可能使巖白菜素的臨床應(yīng)用范圍更加廣闊。并且研究表明，目前巖白菜素的臨床治療劑量無成癮性，這也是其一大優(yōu)勢。

8.2 展望

在今后的研究中，利用化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)修飾、微生物轉(zhuǎn)化等方式對巖白菜素進行合成或轉(zhuǎn)化，可以改善生物利用度、擴大巖白菜素的來源、增加巖白菜素衍生物的種類、增強巖白菜素某些生物活性，或使之具備新的生物活性，如：

1）用脂肪酶催化醇解巖白菜素生成3，4，10，11-巖白菜素四乙酸鹽，提高抗氧化及抗菌活性[37]。

2）用多種脂肪酸與虎耳草苷結(jié)合修飾其糖鍵，合成正巖白菜素11-己酸酯，可具備比兒茶酚更強的抗氧化活性[11]。

3）運用結(jié)構(gòu)修飾的方法得到的巖白菜素衍生物的止咳、祛痰活性要比巖白菜素本身的活性更強[38]。

4）利用巖白菜進行選擇性磺?；吐嵯７磻?yīng)得到的巖白菜素衍生物亦有鎮(zhèn)痛活性，優(yōu)勢是改善了巖白菜素在生物體內(nèi)的利用度，從而避免了巖白菜素口服吸收差的這一缺陷[39]。

5）通過青霉菌Penicillium crustosum YZ01對巖白菜素進行生物轉(zhuǎn)化可得到巖白菜素衍生物，其總抗氧化活性及對脂質(zhì)氧化物的抑制率均強于巖白菜素[40]。

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