C反應(yīng)蛋白與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性

張曉慧，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100034)

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)作為一種重要的急性期反應(yīng)物，在感染及多種自身免疫性疾病中均發(fā)揮重要作用，因此在臨床工作中常常作為協(xié)助診斷、監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)度及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[1-3]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythemotosus，SLE)是一種以多種自身抗體陽(yáng)性和多系統(tǒng)損傷為主要特征的自身免疫性疾病。多數(shù)研究表明，SLE患者血清CRP水平多不升高或僅輕度升高[4]，但是合并漿膜炎的SLE患者血清CRP可中度甚至明顯升高。另外，在合并感染時(shí)CRP也可以呈不同程度的升高，在多數(shù)情況下可以作為狼瘡活動(dòng)及感染的鑒別指標(biāo)之一[5-6]。然而，上述研究結(jié)果多來(lái)源于歐美白種人，眾所周知，亞洲國(guó)家SLE的發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家，但CRP在中國(guó)SLE患者中的意義尚缺乏大規(guī)模的臨床研究，SLE患者CRP水平與器官受累和感染之間的關(guān)系也尚無(wú)一致結(jié)論。基于以上原因，本研究對(duì)我國(guó)SLE患者血清CRP水平變化進(jìn)行研究，并對(duì)其臨床重要性進(jìn)行探討。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

選取2009年1月至2011年5月北京大學(xué)第一醫(yī)院住院且病歷資料完整的SLE患者入組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)關(guān)于SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，并不伴隨其他結(jié)締組織病。(2)入院前或入院后1周內(nèi)，CRP測(cè)定前后3 d內(nèi)有血尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量(urine total protein，UTP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)(ESR≤20 mm/1h為正常范圍)、血清肌酐、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體及補(bǔ)體檢查結(jié)果，并取最近的1次檢驗(yàn)結(jié)果計(jì)算。(3)入組時(shí)可以明確區(qū)分是否合并感染。

感染診斷

(1)癥狀、體征：發(fā)熱(體溫>37℃)；呼吸系統(tǒng)感染者存在咳嗽、咳痰、咽痛等表現(xiàn)，查體可見(jiàn)咽紅、扁桃體充血腫大或膿點(diǎn)、肺部可聞及啰音等；消化系統(tǒng)感染者存在腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等表現(xiàn)，查體可見(jiàn)腹部壓痛、腸鳴音亢進(jìn)等；泌尿系統(tǒng)感染者存在尿頻、尿急、尿痛癥狀；皮膚及軟組織感染者局部有紅、腫、熱、痛等表現(xiàn)。(2)經(jīng)口服或靜脈應(yīng)用抗生素治療，上述癥狀或體征好轉(zhuǎn)。(3)輔助檢查：病原學(xué)檢查如血、尿、糞等培養(yǎng)陽(yáng)性，尿、糞檢查中可見(jiàn)大量白細(xì)胞；病毒DNA水平升高或病毒IgM抗體陽(yáng)性；X線胸片或胸部CT檢查可見(jiàn)肺部斑片狀滲出影。(1)+(2)是必備條件，除上呼吸道感染外均需要輔助檢查中的1項(xiàng)或多項(xiàng)支持。

CRP測(cè)定方法

采取速率散射比濁法測(cè)定，1.0 mg/L≤血清CRP≤8.0 mg/L為正常。

疾病活動(dòng)度評(píng)分

采用SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI)對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為4個(gè)等級(jí)：0～4分為疾病基本無(wú)活動(dòng)；5～9分為并輕度活動(dòng)；10～14分為疾病中度活動(dòng)；≥15分為疾病重度活動(dòng)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料若呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布的計(jì)數(shù)資料采用中位數(shù)(最小值，最大值)表示。組間比較采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)，治療前后比較采用兩相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)，各指標(biāo)之間的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析。利用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)判斷CRP協(xié)助鑒別感染的敏感性和特異性。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般資料

共入組283例SLE患者，男49例，女234例，男女之比為1∶4.8；中位年齡31歲(8～70歲)，發(fā)病年齡中位值為28歲，中位病程1.5年(0.03～35年)。其中，合并感染者44例(15.5%)，不合并感染者239例(84.5%)。感染者與非感染者性別、年齡、發(fā)病年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

44例SLE合并感染者，肺部感染19例，上呼吸道感染10例，皮膚軟組織感染5例，消化道感染5例，泌尿系感染4例；另外1例患者表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹，病毒學(xué)檢測(cè)證實(shí)為巨細(xì)胞病毒感染。感染發(fā)生前1周內(nèi)，8例患者未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，36例應(yīng)用激素(其中5例接受激素沖擊治療)；12例患者未應(yīng)用免疫抑制劑，32例患者應(yīng)用了羥氯喹、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、長(zhǎng)春新堿等免疫抑制劑。

不合并感染SLE患者情況

不合并感染SLE患者血清CRP水平：239例不合并感染者血清CRP水平為1.0～103.0 mg/L，中位數(shù)為2.6 mg/L。其中，CRP正常者200例(83.7%)，CRP水平為8.0～20.0 mg/L者26例(10.9%)，40.0～60.0 mg/L者5例(2.1%)，60.0～100.0 mg/L者5例(2.1%)，>100.0 mg/L者1例(0.4%)。6例CRP>60.0 mg/L者均為女性，年齡為20～40歲，表現(xiàn)多見(jiàn)皮疹(4例次)、關(guān)節(jié)炎(4例次)、發(fā)熱(3例次)、腎臟受累(3例次)、血液系統(tǒng)受累(3例次)。

不合并感染SLE患者ESR水平：239例不合并感染的SLE患者，219例ESR數(shù)據(jù)完整，ESR水平為2～145 mm/1h，中位數(shù)為31 mm/1h。ESR正常者75例(34.2%)，ESR水平為20～40 mm/1h者59例(26.9%)，40～60 mm/1h者30例(13.7%)，60～80 mm/1h 者29例(13.2%)，80～100 mm/1h者10例(4.6%)，>100 mm/h者16例(7.3%)。

免疫抑制治療前后CRP及ESR水平變化：239例不合并感染者均接受激素及免疫抑制劑治療，其中有治療前后CRP、ESR、補(bǔ)體C3、UTP測(cè)定值可對(duì)比分析、且治療后SLE病情改善的患者共44例。這44例患者中男11例，女33例，年齡為14～60歲，中位年齡為31.5歲，中位病程1.25年(0.04～35年)。除糖皮質(zhì)激素外，同時(shí)使用硫酸羥氯喹和(或)環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等免疫抑制劑；免疫抑制治療時(shí)間平均為27 d。治療前后CRP、ESR、UTP及SLEDAI均呈下降趨勢(shì)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；補(bǔ)體C3水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1、圖1)。

SLE疾病活動(dòng)度：239例不合并感染的SLE患者，235例根據(jù)SLEDAI評(píng)分對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行了評(píng)估。其中，病情穩(wěn)定者25例，輕度活動(dòng)者40例，中度活動(dòng)者60例，重度活動(dòng)者110例。不同疾病活動(dòng)患者間血清CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而ESR隨疾病活動(dòng)度的增高有升高趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1、圖2)。CRP和ESR與SLEDAI相關(guān)系數(shù)分別為0.014、0.212。

合并感染SLE患者情況

合并感染與不合并感染SLE患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較：44例SLE合并感染者，血清CRP為1.0～222.0 mg/L，中位數(shù)為13.6 mg/L，顯著高于不合并感染SLE者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。合并感染SLE患者ESR、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)顯著高于不合并感染SLE者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，但UTP和SLEDAI間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(均P>0.05)(表3)。

表1　不合并感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者免疫抑制治療前后相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)

表2　不合并感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者不同疾病活動(dòng)度時(shí)C反應(yīng)蛋白及紅細(xì)胞沉降率水平

*根據(jù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)指數(shù)分級(jí)

圖2不同疾病活動(dòng)度、不合并感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者C反應(yīng)蛋白水平分布圖

Fig2Distribution of C-reactive protein levels in systemic lupus erythemotosus patients with different disease activity

表3　系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染者與不合并感染者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

CRP對(duì)診斷感染的敏感性和特異性：CRP判斷SLE患者合并感染的敏感性及特異性ROC曲線顯示，ROC曲線下面積為(0.811±0.040)，CRP水平對(duì)于判斷SLE患者是否合并感染有顯著性意義(P=0.000)。CRP水平越大，感染可能性越大(95%可信區(qū)間：0.731～0.891)。當(dāng)CRP=8.1 mg/L，判斷感染的敏感性為69.8%；當(dāng)CRP=21.3 mg/L，判斷感染的敏感性為44.0%，特異性為95.0%(圖3)。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與SLE器官受累

漿膜炎：283例SLE患者中，可以明確判斷有無(wú)漿膜炎者247例，無(wú)漿膜炎者187例，有漿膜炎者60例。有漿膜炎SLE患者與無(wú)漿膜炎者比較，病程短，ESR、UTP及SLEDAI高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

圖3依據(jù)血清C反應(yīng)蛋白水平判定系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染敏感性和特異性ROC曲線

Fig3Application of ROC curve to evaluate C-reactive protein level to infection differential diagnosis in systemic lupus erythemotosus patients

腎臟病理改變：239例不合并感染的SLE患者中，有腎臟病理活檢者70例，10例Ⅲ型狼瘡腎炎中有2例為Ⅲ+Ⅴ型，44例Ⅳ型狼瘡腎炎中有18例為Ⅳ+Ⅴ型(表5)。不同腎臟病理類型間，CRP及ESR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼瘡腎炎患者UTP呈上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

其他器官受累：239例不合并感染的SLE患者，合并血液系統(tǒng)受累者CRP水平高于無(wú)血液系統(tǒng)受累者，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)外周血是否有白細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞減少或溶血性貧血患者CRP水平進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)時(shí)，差異未無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。此外，以性別和年齡為控制變量，對(duì)CRP與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分別進(jìn)行偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)相關(guān)系數(shù)r波動(dòng)于0.028～0.134，相關(guān)性較弱。而合并腎臟、皮膚黏膜、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、消化系統(tǒng)受累者與不合并者比較，CRP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表6)。

表4　漿膜炎與無(wú)漿膜炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床指標(biāo)比較

因Ⅰ型狼瘡腎炎病例數(shù)少，非參數(shù)檢驗(yàn)時(shí)未納入Ⅰ型狼瘡腎炎；組間比較，#P=0.083，△P=0.774，*P=0.011

表6　CRP水平與SLE患者器官受累的關(guān)系

Table 6　Relationship between CRP level and organ involvement in SLE patients　[中位數(shù)(最小值，最大值)，mgL]

組別血液系統(tǒng)腎臟皮膚黏膜關(guān)節(jié)炎例數(shù)CRP例數(shù)CRP例數(shù)CRP例數(shù)CRP不合并器官受累962 0(1 0，73 5)461 8(1 0，60 0)1112 8(1 0，103 0)1732 8(1 0，103 0)合并器官受累1393 2(1 0，103 0)1722 9(1 0，103 0)992 5(1 0，67 4)432 6(1 0，60 0)P0 0040 0870 4760 825組別血液系統(tǒng)腎臟皮膚黏膜例數(shù)CRP例數(shù)CRP例數(shù)CRP水平不合并器官受累1912 8(1 0，103 0)1942 6(1 0，103 0)2012 6(1 0，103 0)合并器官受累171 7(1 0，8 6)103 6(1 0，21 0)134 6(1 0，73 5)P0 1180 6710 158

CRP：C反應(yīng)蛋白；SLE：系統(tǒng)性紅班狼瘡；*肺臟受累不包括漿膜炎

討　　論

CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，在1930年由美國(guó)洛克菲勒研究院發(fā)現(xiàn)，因可以和肺炎雙球菌細(xì)胞壁上的C多糖發(fā)生沉淀反應(yīng)而得名[7]。在發(fā)生炎性反應(yīng)、感染及組織損傷時(shí)，肝臟受到炎性細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等)的刺激而產(chǎn)生。CRP結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在血中半衰期大約為19 h，其濃度主要依賴于肝臟的生成量[8]。CRP具有多種生物學(xué)功能，參與多種自身生理及病理生理過(guò)程，在抵抗細(xì)菌感染、調(diào)節(jié)免疫及動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并且具有促炎和抗炎雙重作用，但目前機(jī)制尚不明確[9]。

大多數(shù)結(jié)締組織病(如風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎等)在活動(dòng)期時(shí)均可以導(dǎo)致血清CRP升高，因此CRP常被用作判斷疾病活動(dòng)度及預(yù)后的重要指標(biāo)之一[3]。但是，SLE患者即使疾病處于活動(dòng)期，血清CRP水平也并無(wú)顯著升高[8]。目前其機(jī)制尚不完全明確，可能與CRP基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性[10]、CRP生成減少[4]，抗體產(chǎn)生[9]、CRP血漿清除加快[11]等因素有關(guān)[12]。然而，SLE合并感染時(shí)CRP水平常表現(xiàn)為中度甚至重度升高，且CRP水平越高患者存在感染的可能性越大[5]。也有研究表明，不論是否合并感染，SLE合并漿膜炎時(shí)CRP可以呈現(xiàn)中度以上升高[13]。

本研究結(jié)果表明，不合并感染的239例SLE患者血清CRP水平多正常或輕度升高，中位數(shù)為2.6 mg/L，94.56%的患者血清CRP<20.0 mg/L。在協(xié)助判斷SLE疾病活動(dòng)及感染方面，ESR作為重要炎性指標(biāo)之一，不論疾病活動(dòng)、漿膜炎、感染時(shí)均可中度甚至重度升高，特異性較差；而CRP多在SLE合并感染時(shí)呈中重度升高，為臨床中鑒別SLE疾病活動(dòng)及感染提供了良好的指導(dǎo)，并且對(duì)于判斷感染有較好的敏感性及特異性。既往對(duì)于CRP與SLE疾病活動(dòng)度之間關(guān)系的相關(guān)研究較少，本研究以SLEDAI作為判斷SLE疾病活動(dòng)度的指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同疾病活動(dòng)度組之間患者的血清CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且CRP與SLEDAI相關(guān)性較弱。但經(jīng)激素及免疫抑制劑治療，隨病情好轉(zhuǎn)，血清CRP水平卻可呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能有以下幾個(gè)方面：(1)SLEDAI評(píng)分系統(tǒng)中各個(gè)項(xiàng)目并非全部與全身炎性反應(yīng)有關(guān)，所以采用SLEDAI評(píng)分來(lái)反映疾病活動(dòng)度也完全可能與反映全身炎性反應(yīng)程度的CRP水平不一致。(2)SLEDAI評(píng)分作為評(píng)價(jià)SLE疾病活動(dòng)度的重要指標(biāo)，對(duì)臨床工作起重要的指導(dǎo)意義，但并非盡善盡美，一些SLE的重要表現(xiàn)，如胃腸道受累，并未被納入SLEDAI評(píng)分系統(tǒng)中，故SLEDAI不是能夠準(zhǔn)確反映所有SLE患者的疾病活動(dòng)度。(3)激素與免疫抑制劑可以有效減輕炎性反應(yīng)，改善SLE患者的疾病活動(dòng)性，因此在治療過(guò)程中觀察到兩個(gè)指標(biāo)同時(shí)下降也非常容易理解。另外，CRP參與多種生理與病理過(guò)程，發(fā)揮抗炎及促炎雙重作用，在特定條件下可能某種作用占主導(dǎo)，免疫抑制治療也可能對(duì)其起到抑制作用。

與本研究結(jié)果類似，既往多數(shù)研究表明血清CRP水平與SLE器官受累無(wú)明顯相關(guān)性[14-15]。但近年來(lái)也有研究提示，CRP水平與SLE肌肉骨骼系統(tǒng)、肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)病變、腎臟受累、心臟受累、胃腸道受累等相關(guān)[16-19]。然而，各報(bào)道之間一致性較差，目前尚存在爭(zhēng)議。本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)受累與血清CRP水平之間存在相關(guān)性，但無(wú)論是否合并血液系統(tǒng)受累，其CRP水平的中位數(shù)均處于正常范圍，并且差別不大，其臨床指導(dǎo)意義可能有限。我們沒(méi)有在SLE合并與不合并漿膜炎患者之間發(fā)現(xiàn)血清CRP水平存在差異，這一點(diǎn)與國(guó)外報(bào)道不相一致[12]，結(jié)果差異可能與患者種族、病例數(shù)、病例選擇偏移等因素有關(guān)。值得提出的是，有關(guān)CRP與狼瘡合并漿膜炎方面，本研究是到目前為止在亞洲人群最大樣本量的研究。此外，本研究首次較大樣本量研究了血清CRP與狼瘡病理類型之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CRP與狼瘡病理類型無(wú)顯著相關(guān)性。當(dāng)然，為了進(jìn)一步了解CRP水平與腎臟活動(dòng)性指數(shù)之間的關(guān)系尚需更大樣本量的研究。

綜上所述，單純SLE患者血清CRP水平多正?；蜉p度升高，然而，SLE合并感染時(shí)其血清CRP水平則可以顯著升高，故CRP可以作為臨床鑒別狼瘡活動(dòng)抑或感染的指標(biāo)之一。血清CRP與狼瘡疾病活動(dòng)度無(wú)關(guān)，血液系統(tǒng)受累患者CRP水平高于無(wú)血液系統(tǒng)受累患者，但CRP與漿膜、腎臟、關(guān)節(jié)等器官受累無(wú)相關(guān)性，也與腎臟不同的病理改變無(wú)關(guān)。

(本文圖1見(jiàn)封3)

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