雷招寶

（豐城市人民醫(yī)院科教科，江西 豐城 331100）

清開(kāi)靈注射液致死亡14例分析

雷招寶

（豐城市人民醫(yī)院科教科，江西 豐城 331100）

目的 分析清開(kāi)靈注射液致死的相關(guān)因素，供臨床安全用藥參考。方法 檢索國(guó)內(nèi)醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)，下載清開(kāi)靈注射液致死亡的病例報(bào)告， 然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。 結(jié)果 共檢索到清開(kāi)靈注射液致死亡病例14例。 患者都是死于過(guò)敏性休克。醫(yī)務(wù)人員處置藥物不良反應(yīng)的能力低、聯(lián)合用藥、藥品監(jiān)管漏洞是致死的重要原因。結(jié)論 謹(jǐn)慎選擇用藥人群、單獨(dú)靜脈滴注、加強(qiáng)用藥觀察、就地規(guī)范的救治以及嚴(yán)格監(jiān)管是避免清開(kāi)靈注射液悲劇發(fā)生的根本措施。

清開(kāi)靈注射液；中藥注射劑；死亡；藥物不良反應(yīng)；病例報(bào)告；分析

清開(kāi)靈注射液是由膽酸、豬去氧膽酸、黃芩苷、水牛角 （粉）、 金銀花、 板藍(lán)根、 梔子和珍珠母 （粉） 等精制而成的中藥注射劑，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開(kāi)竅的功效。用于熱病、神昏、中風(fēng)偏癱、神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血見(jiàn)上述證候者［1］。 該藥 是 2009 年版國(guó) 家基本藥物目錄中成藥品種［2］， 2012 年版國(guó) 家 基 本 藥 物 目 錄 仍 予以收載［3］。 國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)第 1 期通報(bào)了該藥的不良反應(yīng) （ADRs） 以過(guò)敏反應(yīng)為主， 其中 1 例因過(guò)敏性休克搶救無(wú)效死亡。本文分析國(guó)內(nèi)醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)報(bào)道的清開(kāi)靈注射液致死的病例報(bào)告，供臨床安全用藥參考。

1 資料來(lái)源與檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng) CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)， 檢索時(shí)間范圍：1979 年 1 月—2012 年 12 月； 萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)， 檢索時(shí)間范圍：1998 年 1 月—2012 年 12 月。 以 “ 清開(kāi)靈” 和 “ 死亡”、“致死”、 “休克”、 “過(guò)敏反應(yīng)”、 “嚴(yán)重” 等為檢索詞進(jìn)行搭配組合檢索，下載病例報(bào)告原文。

2 統(tǒng)計(jì)與分析方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者性別、年齡、原患疾病、給藥途徑、用藥劑量、聯(lián)合用藥、死亡結(jié)論等資料較完整的病例報(bào)告。剔除標(biāo)準(zhǔn)：綜述文獻(xiàn)和重復(fù)病例報(bào)告。統(tǒng)計(jì)納入病例報(bào)告中患者的性別、年齡、原患疾病、食物與藥物過(guò)敏史、給藥途徑、用藥劑量、聯(lián)合用藥品種、死亡診斷、死亡前臨床表現(xiàn)與體征等。

3 結(jié)果

3.1 年齡與性別分布 共檢索到死亡病例報(bào)告 10 篇 14例［4-13］。 其 中 男 6 例， 女 8 例， 年 齡 6 ～61 歲， 平 均（32.4 ±17.7） 歲。 成人10 例， 年齡31 ～61 歲； 兒童4 例，年齡 6 ～12.5 歲， 具體年齡與性別分布見(jiàn)表 1。

表1 患者年齡與性別分布

3.2 原患疾病與過(guò)敏史 發(fā)熱、 頭痛 3 例， 感冒 4 例， 上呼吸道感染3例， 腹痛1例，肺炎 1例，化膿性扁桃腺炎1例，高血壓、腦梗死和咽炎1例。無(wú)藥物及食物過(guò)敏史2例， 未交待藥物與食物過(guò)敏史10例， 青霉素過(guò)敏史2例。

3.3 給藥途徑與劑量 均為靜脈滴注給藥。 給藥劑量為：2 mL 1 例， 10 mL 2 例， 20 mL 6 例， 30 mL 1 例， 40 mL 1 例， 80mL 1 例， 劑量不明 2 例。 稀釋溶媒為 5%葡萄糖注射液 100 ～250mL 5 例， 10%葡萄糖注射液 200 ～500 mL 5 例， 0.9%氯化鈉注射液 250 mL 1 例， 葡萄糖氯化鈉注射液500 mL 1 例， 不明 2 例。

3.4 聯(lián)合用藥 清開(kāi)靈注射液與稀釋溶媒單獨(dú)應(yīng)用 4 例，10 例存在先后聯(lián)合用藥情況， 具體聯(lián)合使用的藥物見(jiàn)表 2。

表2 聯(lián)合用藥統(tǒng)計(jì)

3.5 用藥地點(diǎn)、 ADRs發(fā)生時(shí)間、 死亡地點(diǎn)與死亡時(shí)間用藥地點(diǎn)： 私人診所 10 例 （其中1 例為無(wú)證行醫(yī)的診所），二級(jí)醫(yī)院2例，社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站1例，醫(yī)務(wù)所1例。死亡地點(diǎn)：醫(yī)院4例，私人診所3例，患者家中3例，送醫(yī)途中2例， 醫(yī)務(wù)所1例， 不明1例。 ADRs與死亡發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表3。

表3 ADRs發(fā)生與死亡時(shí)間分布

3.6 臨床癥狀、 體征與死亡原因 患者死前的臨床癥狀與體征表現(xiàn)多樣化，但以過(guò)敏性休克的臨床表現(xiàn)為主。死亡結(jié)論均是過(guò)敏性休克。由于患者死于家中、診所和送醫(yī)途中居多，故臨床癥狀與體征的描述簡(jiǎn)單。報(bào)告較多的臨床癥狀有口唇 （面） 發(fā)紺、 高熱、 抽搐、 煩躁不安、 呼吸困難、大汗淋漓、意識(shí)喪失、血壓下降、惡心、嘔吐、寒顫（發(fā)冷）、 面色蒼白等。

8例進(jìn)行了尸體解剖和組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)多器官及組織內(nèi)不同程度的嗜酸性細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，多數(shù)器官充血、水腫伴點(diǎn)狀或灶狀出血，急性肺水腫，喉、氣管、支氣管黏膜充血水腫， 血清 IgE水平≥200 U/mL， 紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少等。

4 討論

4.1 死亡原因分析 本文分析認(rèn)為死亡與患者年齡、 性別、 給藥途徑與劑量 （僅 1 例劑量高達(dá) 80 mL） 等關(guān)系不大，但在用藥人群與適應(yīng)癥的選擇、合并用藥、搶救措施以及藥品監(jiān)管等方面存在不少問(wèn)題。

4.1.1 患者與適應(yīng)癥選擇不當(dāng) 醫(yī)生不問(wèn)青紅皂白， 只要是感冒、上呼吸道感染就立馬使用清開(kāi)靈注射液，而不對(duì)患者進(jìn)行辨證施治。清開(kāi)靈注射液對(duì)表證惡寒發(fā)熱者及有藥物過(guò)敏史者慎用［1，2］。 2 例青霉素過(guò)敏史者使用清開(kāi)靈注射液發(fā)生過(guò)敏性休克死亡［8］。 1 例腹痛［12］和 1 例高血壓、腦梗塞［11］患者使用清開(kāi)靈注射液也值得商榷。 1 例上呼吸道感染者使用清開(kāi)靈注射液 80 mL加青霉素靜滴 3 d 后無(wú)效果就不應(yīng)該再使清開(kāi)靈注射液治療［9］。

4.1.2 聯(lián)合用藥存在諸多問(wèn)題 已確認(rèn)清開(kāi)靈注射液不能與慶大霉素、青霉素G、腎上腺素、間羥胺、乳糖酸紅霉素、 多巴胺、 洛貝林、 硫酸美芬丁胺等藥物配伍使用［2］。但4例聯(lián)合使用了青霉素，其中1例與青霉素、慶大霉素混合靜滴致死［10］。 1 例將清開(kāi)靈與雙黃連兩種高致過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)的藥物聯(lián)用致死［8］。 醫(yī)生有時(shí)在輸液中加入地塞米松注射液以防輸液反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)，殊不知，地塞米松注射液也有致過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)［14］。 清開(kāi)靈注射液與維生素B6注射液也不宜混合靜滴［15］， 1 例死亡患者就是死于這樣的聯(lián)合用藥［12］。 多年來(lái)的臨床經(jīng)驗(yàn)表明， 清開(kāi)靈注射液應(yīng)單獨(dú)靜脈滴注， 不可與不同的注射液同瓶靜滴［16］。

4.1.3 搶救措施不得力 8 例死于家中、 診所和送醫(yī)途中。 這說(shuō)明診所醫(yī)生、 患者及其家屬處理嚴(yán)重 ADRs的經(jīng)驗(yàn)、藥品及設(shè)備、設(shè)施嚴(yán)重不足?；颊哂盟幒蟀l(fā)生過(guò)敏性休克應(yīng)該就地爭(zhēng)分奪秒地進(jìn)行搶救，否則將失去搶救最佳時(shí)機(jī)，釀成不可挽回的后果。更有甚者，在患者發(fā)生過(guò)敏性休克后， 診所醫(yī)生懷疑患者 “心肌炎”， 竟肌注 “西地蘭”［7］。

4.1.4 管理方面存在漏洞 衛(wèi)生行政部門和藥品監(jiān)督管理部門對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生培訓(xùn)與監(jiān)管不夠，致使基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)， 處置 ADRs的能力不夠。 這些部門是否檢查過(guò)私人診所是否合法開(kāi)業(yè)？搶救藥品與醫(yī)療器械是否備齊？1例患者就是在無(wú)證行醫(yī)的非法診所將清開(kāi)靈注射液與青霉素、 慶大霉素混合靜滴后致死的［10］。 另外， 診所醫(yī)生對(duì)患者用藥以后觀察的時(shí)間不足 30min。

4.2 安全用藥建議 清開(kāi)靈注射液是在安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上經(jīng)劑型改革制成的中藥注射劑， 1981 年開(kāi)始國(guó)內(nèi)醫(yī)藥雜志即有報(bào)告［17］。 雖然經(jīng)過(guò)多年的研究改進(jìn)， 其質(zhì)量有明顯提高［18］， 對(duì)其毒副反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了深入的探索與研究，取得 了 一 些 新 的 進(jìn) 展［19-28］， 但 臨 床 上 ADRs仍 時(shí) 有 發(fā)生［29］。 由于安全性問(wèn)題， 國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)多次對(duì)其 ADRs情況進(jìn)行了通報(bào)［30］， 這在中藥注射劑中也是不多見(jiàn)的。

為保證患者安全使用清開(kāi)靈注射液，特提幾點(diǎn)建議供參考：①嚴(yán)格按清開(kāi)靈注射液使用說(shuō)明書用藥，禁止非適應(yīng)癥用藥，慎重選擇用藥人群，清開(kāi)靈制劑過(guò)敏史患者禁止使用。有研究表明，不符合或未經(jīng)中醫(yī)理論辯證而用藥者， 寒顫、 過(guò)敏性休克的發(fā)生率高于按辯證施治者［30］。 ②清開(kāi)靈注射液應(yīng)單獨(dú)靜滴，不可與其他藥物混合靜滴。③清開(kāi)靈注射液不宜在一級(jí)以下的醫(yī)療機(jī)構(gòu) （私人診所、村衛(wèi)生所、小型工廠的醫(yī)務(wù)所和規(guī)模較小的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)） 使用， 因?yàn)檫@類醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員處置 ADRs的能力不夠，搶救藥品配備不全 （有容易過(guò)期， 不愿意儲(chǔ)備的原因），設(shè)施與設(shè)備條件差。④醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)患者的用藥觀察，用藥中和用藥后均要密切觀察患者的用藥反應(yīng)， 療程中也要加強(qiáng)觀察 （即使用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5d 也有發(fā)生過(guò)敏性休克的病例報(bào)告［31］）， 發(fā)現(xiàn)情況及時(shí)處理。⑤衛(wèi)生行政部門和藥品監(jiān)督管理部門要加強(qiáng)清開(kāi)靈注射液的管理，制定出清開(kāi)靈注射液臨床應(yīng)用規(guī)范，防止濫用。同時(shí)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員安全用藥知識(shí)的培訓(xùn)，提高其應(yīng)對(duì)突發(fā)事件的能力。⑥患者發(fā)生過(guò)敏性休克后，應(yīng)就地爭(zhēng)分奪秒地進(jìn)行搶救。

5 結(jié)語(yǔ)

醫(yī)務(wù)人員 （特別是一級(jí)以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)） 處置 ADRs能力低、聯(lián)合靜脈滴注用藥以及藥品監(jiān)管漏洞是導(dǎo)致清開(kāi)靈注射液致患者死亡的重要原因。謹(jǐn)慎選擇用藥人群、單獨(dú)靜脈滴注、加強(qiáng)用藥觀察、就地規(guī)范地救治以及嚴(yán)格規(guī)范的監(jiān)管是避免清開(kāi)靈注射液致死悲劇發(fā)生的根本措施。

［ 1］ 國(guó)家藥典委員會(huì).臨床用藥須知： 中藥卷 ［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2005： 469-472.

［2］ 國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南編委會(huì).國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南 ［M］.北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2010： 58-59.

［ 3 ］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.國(guó)家基本藥物目錄［S］.2012年版.

［ 4 ］ 周榮斌， 李愛(ài)民.清開(kāi)靈注射液藥物反應(yīng)致死一例［J］.中華內(nèi)科雜志， 1998， 37（7）： 450.

［ 5 ］ 牛秦武， 周進(jìn)君.清開(kāi)靈致過(guò)敏性休克死亡 1 例報(bào)告［J］.新中醫(yī)， 2000， 32（8）： 58.

［ 6 ］ 侯雪梅， 郭 娟.清開(kāi)靈注射液過(guò)敏致死 1 例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2000， 19（5）： 437.

［7］ 張曉暉，郗增新，廖靖龍.清開(kāi)靈注射液過(guò)敏致死亡2例［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2001， 21（5）： 319.

［8］ 杜一順，周 健，侯胡玲，等.靜脈滴注清開(kāi)靈、雙黃連引起過(guò)敏性休克 2 例 ［ J］.中國(guó) 法醫(yī)學(xué) 雜志， 2002， 17（2）： 84.

［9］ 崔佰君，盧英強(qiáng)，于廣池，等.阿奇霉素致過(guò)敏性休克死亡 2 例［J］.中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志， 2004， 19（3）： 173-174.

［10］ 林小健.清開(kāi)靈注射液與青霉素_ 慶大霉素混合靜滴致過(guò)敏死亡 1 例 ［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南： 醫(yī)藥學(xué)刊， 2005， 3（1）： 4.

［11］ 馬海榮， 田 地.清開(kāi)靈注射液引起過(guò)敏性休克死亡［ J］.藥物不良反應(yīng)雜志， 2007， 9（6）： 444-445.

［12］ 金日男， 李太升， 狄純禪， 等.清開(kāi)靈注射劑致過(guò)敏性休克死亡 4 例法醫(yī)學(xué)鑒定［ J］.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào)， 2009，32（3）： 187-191.

［13］ 董都選， 鄭 云， 賈 樂(lè)， 等.清開(kāi)靈_ 致死病理解剖觀察分析［J］.臨床薈萃， 2011， 26（8）： 718-719.

［14］ 熊星華， 雷招寶.38 例地塞米松注射液致過(guò)敏性休克文獻(xiàn)分析［J］.中國(guó)藥物警戒， 2007， 4（3）： 165-167.

［15］ 項(xiàng)海燕.清開(kāi)靈注射液的不良反應(yīng)與臨床合理應(yīng)用探討［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2010， 16（15）： 199-200.

［16］ 孫立恩.清開(kāi)靈注射液致不良反應(yīng) 104 例分析［ J］.中國(guó)藥房， 2012， 23（24）： 2276-2277.

［17］ 劉建國(guó)， 劉愛(ài)鸞.清開(kāi)靈注射液中的總膽酸測(cè)定［J］.中成藥， 1981（7）： 8-10.

［18］ 王傳杰， 馬全龍， 楊靚春.清開(kāi)靈片的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究［ J］.中成藥， 2008， 30（9） ： 附 11-13.

［19］ 趙玉斌， 肖 穎， 謝雁鳴， 等.清開(kāi)靈注射液過(guò)敏反應(yīng)患者血清免疫毒理學(xué)指標(biāo)變化規(guī)律的巢式病例對(duì)照研究［J］.中成藥， 2011， 33（5）： 746-751.

［20］ 陳莉婧， 汪 艷， 賀 帥， 等.清開(kāi)靈注射液的單次給藥毒性反應(yīng)研究［ J］ .中藥材， 2011， 34（2） ： 254-258.

［21］ 王志國(guó)， 王丹巧， 于友華， 等.清開(kāi)靈注射液中綠原酸致敏性 的 研 究 ［ J］.中 國(guó) 中 藥 雜 志， 2011， 36 （14 ）：1870-1873.

［22］ 鄭曉亮， 李 欽， 趙 吟， 等.清開(kāi)靈注射液誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒致類過(guò)敏反應(yīng)作用研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2010， 35（21）： 2904-2907.

［23］ 趙玉斌， 肖 穎， 謝雁鳴.清開(kāi)靈注射液過(guò)敏患者血清免疫球蛋白及細(xì)胞因子變化規(guī)律的臨床研究［J］.中國(guó)中藥雜志， 2011， 36（10）： 1382-1385.

［24］ Wang Z， Wang D， Sui Y， et al.Experimental study on anaphylaxis of qingkailing injection and its components on Beagle dogs［ J］.J Tradit Chin Med， 2012， 32（4） ： 641-645.

［25］ Li BQ， Dong X， Yang G Q， et al.Role of chlorogenic acid in the toxicity induced by Chinese herbal injections［ J］ .Drug Chem Toxicol， 2010， 33（4） ： 415-420.

［26］ 吳曉冬， 楊華蓉， 林大勝， 等.綠原酸致敏性的綜合研究與評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)中藥雜志， 2010， 35（24）： 3357-3361.

［27］ Zhao Y， Xiao Y， Xie Y.Correlation between change of immunotoxicology indexes of cerum and the occurrence of anaphylaxis in patients induced by qingkailing injection： a clinical study［ J］.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi， 2011， 36 （ 18 ）：2579-2583.

［28］ 朱艷娜.100 例清開(kāi)靈致藥品不良反應(yīng)報(bào)告回顧性分析［J］.中國(guó)藥業(yè)， 2012， 21（2）： 53-54.

［29］ 編輯部.警惕清開(kāi)靈注射劑致嚴(yán)重不良反應(yīng)［J］.藥物不良反應(yīng)雜志， 2009， 11（2）： 147.

［30］ 林曉蘭.99 例清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)的中醫(yī)辨證分析［C］ //中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中成藥學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集， 2005.

［31］ 王玉紅.清開(kāi)靈注射液致遲發(fā)性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 1 例［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥， 2003， 12（2）： 154-154.

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： 1001-1528（2014）05-1110-03

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2013-09-12

雷招寶 （1958—） ， 男， 主任藥師， 主要從事藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和科研管理， Tel：（0795）6600073， E-mail： fcslzb@163.com