謝啟平 方衛(wèi)平 嚴(yán)冬海

整腸生+標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療序貫療法對幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的療效觀察

謝啟平 方衛(wèi)平 嚴(yán)冬海

幽門螺桿菌（Hp）是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）的最主要病因，也是誘發(fā)胃癌的Ⅰ類致癌因子[1]。Hp相關(guān)性疾病患者可從Hp根除中獲益[2-6]。一線根除方案為一種質(zhì)子泵抑制劑（PPI）加上2種抗生素的三聯(lián)療法，但近年來國內(nèi)外的研究表明，Hp對常用抗生素的耐藥率越來越高，根除率持續(xù)下降，且長期不合理的應(yīng)用抗生素可引起胃腸功能紊亂及胃腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)[7-9]。益生菌是能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活菌[10],其可通過降低體內(nèi)Hp分布密度、分泌直接殺傷Hp的細(xì)菌素等物質(zhì)、抑制體內(nèi)免疫反應(yīng)等機(jī)制提高Hp的根除率[11]。Sheu等[12]研究證實(shí)了三聯(lián)療法加含乳酸菌和雙歧桿菌的酸奶治療組的Hp根除率明顯高于單用三聯(lián)療法組，而且前者還可以明顯減少三聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率。整腸生是地衣芽胞桿菌，具有益生止瀉、平衡腸道微生態(tài)、拮抗致病菌及能聯(lián)合抗生素使用的藥物，還可及時(shí)減輕抗生素對胃所黏膜的破壞，減少抗生素相關(guān)不良反應(yīng)。因此，我們進(jìn)行了整腸生+標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的序貫療法對Hp相關(guān)性消化性潰瘍的治療研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 依據(jù)共識意見[13]收集2009-01—2012-01在我院接受胃鏡、14C-呼氣試驗(yàn)檢查證實(shí)有活動性胃、十二指腸潰瘍的Hp感染患者為研究對象。具有下列情況者予以排除：治療前2周內(nèi)接受過鉍劑、抗生素、抗酸藥及非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物治療者；有青霉素過敏史或皮試陽性者；心、肝、腎、肺等重要器官功能不全者；妊娠或哺乳期女性。共入選88例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成兩組：對照組44例，其中男23例，女21例，年齡19～68（37.9±13.6）歲；治療組44例，其中男27例，女17例，年齡21～67（39.2±11.5）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 給藥方法 （1）對照組：給予雷貝拉唑鈉腸溶片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）10mg，2次/d；阿莫西林膠囊（香港奧美制藥廠生產(chǎn)）1g，2次/d；呋喃唑酮片（天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)）0.2g，2次/d，療程2周；（2）治療組：整腸生膠囊（地衣芽孢桿菌膠囊）（東北第一制藥有限公司生產(chǎn)）630mg，3次/d，口服治療2周后，再給予對照組相同療法，療程2周。治療期間對兩組患者進(jìn)行電話和（或）門診隨訪，1次/周，記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及三聯(lián)療法治療14d后分別進(jìn)行胃鏡檢查，觀察潰瘍愈合情況；同時(shí)取胃液測pH值和進(jìn)行普通細(xì)菌培養(yǎng)，觀察治療前后胃液pH值、胃內(nèi)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的變化（兩組患者檢查胃鏡均按照衛(wèi)生部2004版內(nèi)鏡洗消流程嚴(yán)格清洗、消毒，胃鏡負(fù)壓吸引管一人一換，使用一次性胃腸息肉摘除收集瓶收集胃液）；治療結(jié)束后4周時(shí)復(fù)查14C-呼吸試驗(yàn)，計(jì)算Hp根除率。觀察兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 Hp根除率計(jì)算 分別用意愿（intention-to-treat, ITT）分析和按方案（per-protocol，PP）分析進(jìn)行評估。ITT分析，包括所有入選患者，隨訪失敗患者被認(rèn)為是治療失敗。PP分析，隨訪失敗或服藥依從性低的患者被剔除。1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

88例入選患者中有83例按方案完成治療，其中對照組42例，治療組41例。

2.1 兩組治療前后胃液pH值及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 見表1。

由表1可見，治療后兩組胃液pH均顯著升高（均P＜0.05），多數(shù)患者胃液細(xì)菌培養(yǎng)由陰性轉(zhuǎn)為陽性，但治療組陽性率明顯低于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組Hp根除率及潰瘍愈合率比較 見表2。

表2 兩組Hp根除率及潰瘍愈合率比較（%）

由表2可見，ITT分析和PP分析均顯示，治療組的Hp根除率高于對照組，但只有后者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組的潰瘍愈合率明顯高于對照組（P＜0.05）。2.3 不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.2%和28.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.723，P＜0.05），詳見表3。

表3 兩種治療方案的不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

第3次全國幽門螺桿菌共識會議提出，含有輔助藥物（如益生菌、胃蛋白酶、中藥）的療法有可能被推薦為B級或C級的新療法[13]。益生菌是人體微生態(tài)平衡的重要因素，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的機(jī)能活動，維持機(jī)體免疫功能，尤其在消化道的作用尤其突出。大量研究結(jié)果提示，益生菌對Hp具有間接或直接的抑制作用[9]，其機(jī)制可能有以下兩個(gè)方面：（1）非免疫屏障，益生菌通過代謝抗菌物質(zhì)、分泌Hp競爭性黏附受體、刺激黏附蛋白的表達(dá)和穩(wěn)定胃黏膜作用來增強(qiáng)胃腸道抑制Hp定殖。（2）免疫機(jī)制，Hp引發(fā)的胃炎表征與各種炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)，如趨化因子和細(xì)胞因子，其中白介素8（IL-8）是最早發(fā)現(xiàn)與Hp引發(fā)的胃炎有關(guān)的細(xì)胞因子，IL-8可導(dǎo)致黏膜中中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移。益生菌既可通過黏附上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，也可通過調(diào)節(jié)抗炎因子的分泌從而降低胃炎活動和抑制細(xì)菌感染。益生菌還可通過特異性刺激自然殺傷細(xì)胞和先天性防御體系如防御素和IL-10等刺激胃腸道免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)全身和黏膜免疫反應(yīng)，促進(jìn)黏膜炎癥改善[14]。

地衣芽孢桿菌制劑中含雙歧桿菌、地衣芽孢桿菌、嗜酸性乳桿菌3種益生菌，對Hp有一定的抑制和殺滅作用。本研究中，無論治療組還是對照組，由于使用了加倍劑量PPI，治療后胃液pH升高且＞4，易于胃內(nèi)細(xì)菌繁殖，治療后胃液培養(yǎng)多數(shù)由陰性轉(zhuǎn)為陽性，但因治療組給予對照組同樣治療前服用整腸生2周，胃液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率顯著低于對照組（P＜0.05），提示可能由于口服整腸生膠囊，胃內(nèi)Hp被抑制、殺滅，胃黏膜炎癥改善，黏膜或黏液屏障修復(fù)之故[14]。一項(xiàng)臨床薈萃分析認(rèn)為，含益生菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法Hp根除率及促進(jìn)潰瘍、糜爛愈合率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法[15]，這與本研究發(fā)現(xiàn)含整腸生的短程三聯(lián)序貫療法比標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法Hp根除率及促進(jìn)潰瘍的結(jié)果一致。

在本研究中，兩組均應(yīng)用抗生素時(shí)間為14d，時(shí)間較長，不良反應(yīng)相對大。抗生素的過度使用會破壞腸道微生物屏障，使腸道對致病菌的抗定植能力減弱，過路菌大量繁殖，從而引起味覺異常、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生或原有消化道癥狀的加重。Tong等[16]的臨床薈萃分析表明，加用益生菌與不加用益生菌制劑的抗Hp治療，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.7%和38.5%。本研究結(jié)果也顯示治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。益生菌減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)，可能機(jī)制為益生菌制劑通過抑制胃腸細(xì)菌的大量繁殖，減少各種毒素的產(chǎn)生，代謝產(chǎn)生大量有機(jī)酸，刺激胃腸蠕動，減少各種毒素和代謝產(chǎn)物的吸收，從而降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，整腸生聯(lián)合三聯(lián)抗Hp序貫治療，能減少胃內(nèi)細(xì)菌生長，胃液pH值＞4時(shí)作用明顯，且能減少不良反應(yīng)，提高Hp根除率，促進(jìn)潰瘍愈合，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Morgner A,Bayerdorffer E,Neubauer A,et al．Gastric MALT Lymphomoa and pathogenesis of the disease[J].Microsc Re Tech, 2011,48:349-351.

[2]Valle J,Seppala K,Sipponen P,et al.Disappearance of gastritis after eradication of Helicobacter pylori[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology,1991,26(10):1057-1065.

[3] 周麗雅,林三仁,丁士剛,等.根除幽門螺桿菌對胃癌患病率及胃黏膜組織學(xué)變化的八年隨訪研究[J].中華消化雜志,2005,25(6):324-327.

[4]Zhou L,Sung J J,Lin S,et al.A five-year follow-up study on the pathological changes of gastric mucosa after H.pylori eradication [J].Chinese Med J,2003,116:11-14.

[5]Sharma V K,Sahai A V,Corder F A,et al.Helicobacter pylori eradication is superior to ulcer healing with or without maintenancetherapy to prevent further ulcer haemorrhage[J].Aliment Pharmacol Ther,2001,15(12):1939-1947

[6]Fischbach W,Goebeler-Kolve M E,Dragosics B,et al.Stolte M Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue(MALT)following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy:experience from a large prospective series[J].Gut,2004,53(1):34-37.

[7] 馬越,金少鴻.我國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測研究的新特點(diǎn)[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2005,28(4):344-348.

[8]梁曉,劉文忠,徐蔚文,等.幽門螺桿菌對左氧氟沙星耐藥的研究[J].胃腸病學(xué),2009,12(10):589-592.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌科研協(xié)作組.中國幽門螺桿菌耐藥狀況以及耐藥對治療的影響-全國多中心臨床研究[J].胃腸病學(xué),2007,12(9):525-530.

[10]Song M J,Park D I,Park J H,et al．The effection of probiotics andmucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori[J].Helicobacter,2010,15: 206-213．

[11]Van der Hulst R W,Rauws E A.Prevention of ulcer recurrence after eradication of Helicobacter pylori:a prospective long-term follow-up study[J].Gastroenterology,1997,113(4):1082-1086.

[12]Sheu B S,Wu J J,Lo C Y,et al.Impact of supplement with Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication[J].Aliment Pharmacol Ther,2002,16(9):1669-1675.

[13]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會.第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報(bào)告(2007年8月廬山)[J].胃腸病學(xué),2008,13(1):1-10.

[14]昭徐.益生菌防治幽門螺桿菌感染的作用[J].中華消化雜志,2006, 26(12):850-851.

[15]冷愛民,尋探,張桂英.含左氧氟沙星四聯(lián)幽門螺桿菌補(bǔ)救治療方案的療效觀察[J].臨床藥物治療雜志,2009,7(4):22-25.

[16]Tong J L,Ran Z H,d Shend J,et al.Meta-analysis:the effect ofsupplementationd with probiotics and eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy[J]. Aliment Pharmacol Ther,2010,25(2):155-168.

2013-08-26）

（本文編輯：沈昱平）

311600 建德市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科