辛傳偉 孫云峰 葉佐武

●診治分析

危重患者使用人血白蛋白有效性及安全性的Meta分析

辛傳偉 孫云峰 葉佐武

人血白蛋白（human serum albumin，HSA）是以健康人血漿為原料的制劑，長期以來被認為能有效擴充血容量和維持膠體滲透壓，有人工膠體液無法比擬的運輸功能，并能與陰離子、陽離子、活性的或有毒的游離物質可逆結合[1]。作為自由基清除劑，在動物模型中已證實HSA具有改善成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）的預后，保護微血管完整性等功能[2]。但另一方面，HSA可能引起過敏反應、心力衰竭、肺水腫、組織水腫及稀釋性凝血障礙等不良反應。由于其昂貴的價格、有限的供應量以及它對重要器官功能和疾病結局帶來的額外不良反應，對于危重患者是否應該輸注HSA，臨床上一直頗有爭議[3]。為促進HSA在危重患者中的合理應用，筆者采用循證醫(yī)學的方法對其應用進行系統(tǒng)評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 資料來源 以“Critical illness”and“Serum Albumin”為關鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫（1995—2013年）、Cochrane Library（2013年第12期），以“人血白蛋白”和“危重患者”為關鍵詞檢索CNKI（1995—2013年）、萬方數(shù)據(jù)庫（1995—2013年）。文獻檢索無語種限制，同時補充檢索已獲文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入標準 文獻納入?yún)⒄找韵聵藴剩海?）研究設計為臨床對照研究，包括隨機和非隨機試驗；（2）研究人群為危重患者；（3）試驗組（應用HSA）與對照組（應用其它膠體液或晶體液）；（4）結局測量指標采用相同標準；（5）明確交代隨訪時間和排除標準。

1.3 資料提取 由2位研究者獨立進行文獻選擇、資料提取和方法學質量評價工作，而后進行交叉核對，如有分歧通過協(xié)商解決，如仍不能解決可求教第三方。提取的資料：基線情況包括患者性別、年齡、臨床分型、病因學分型等；試驗設計包括隨機方法、分配隱藏、盲法、樣本量等；干預措施包括治療方案、劑量、療程、隨訪時間、有無失訪退出及其原因、測量指標的結果。

1.4 質量評價 按照Cochrane系統(tǒng)推薦的質量評價標準[4]：（1）隨機方法是否正確；（2）是否采用分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）失訪及其處理是否恰當。將研究質量從高到低分為A、B、C 3級。A級：低度偏倚，完全滿足以上4條質量標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B級：中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發(fā)生偏倚的可能性；C級：高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發(fā)生偏移的高度可能性。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2軟件。計數(shù)資料用相對危險度（RR）或比值比（OR），計量資料采用加權均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。當試驗結果存在異質性時采用隨機效應模型分析，反之采用固定效應模型分析。

2 結果

2.1 原始資料數(shù)量和證據(jù)級別 初檢獲得文獻85篇，去重后得到42篇；通過閱讀文題和摘要，初篩出27篇；通過閱讀全文進一步篩選，最終納入17篇研究，均為國外文獻。國內文獻由于存在設計欠合理、沒有對照藥物、臨床資料缺乏全文等原因未入選。共有5 588例患者接受了HSA治療，5 653例患者接受了其它膠體液或晶體液治療。符合要求的文獻及特征詳見表1。

2.2 納入文獻的臨床試驗及Meta分析結果

2.2.1 HSA對于危重患者病死率的影響 共檢索到符合要求的文獻11篇，異質性檢驗表明結果間具有異質性（P＜0.01，I2=66%），故采用隨機效應模型分析，結果見圖1。Meta分析結果顯示，納入文獻研究合并后的OR= 0.03，95%CI（-0.03～0.09），菱形位于垂直線右側，結合OR值說明，HSA治療危重患者時病死率較對照組（晶體液或其他膠體液）高。

該評價中由于Boldt等的研究[16-17，20-21]納入患者數(shù)量較少，為了評估結果的穩(wěn)定性，筆者排除了Boldt等的研究[16-17，20-21]，將其他研究再進行合并分析，其結果如圖2所示，異質性檢驗表明結果間具有異質性（P＜0.01，I2=79%），故采用隨機效應模型分析，結果見圖2。Meta分析顯示，納入文獻研究合并后的OR=0.04，菱形位于垂直線右側，結合OR值說明HSA組治療危重患者時病死率較對照組（晶體液或其他膠體液）高，與總體結果一致。

2.2.2 HSA對危重患者并發(fā)癥發(fā)生率的影響 共檢索到符合的文獻7篇，異質性檢驗表明結果間具有同質性（P＞0.05，I2=43%），故采用固定效應模型分析，結果見圖3。Meta分析結果顯示，納入文獻研究合并后的OR= 0.66，95%CI（0.55～0.79），菱形位于垂直線左側，經Z檢驗，兩組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），結合OR值說明HSA在治療危重患者時并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組。

表1 納入Meta分析的17篇文獻研究特征及質量評價

圖1 HSA與對照藥物對危重患者病死率影響的Meta分析森林圖

3 討論

Meta分析是對具備特定條件的、同課題的諸多研究結果進行綜合分析的一類統(tǒng)計方法，主要用于隨機對照臨床試驗（RCT）結果的綜合分析。RCT研究方法在各種臨床療效考核的方法中具有最高的論證強度，能最真實地反映所研究藥物的臨床療效，高質量的RCT分析結果被各國列為最高等級的證據(jù)，為循證醫(yī)學服務。本研究通過將檢索到的相關文獻進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)在危重患者中應用HSA可以減少并發(fā)癥，但和對照組（晶體液或其他膠體液）相比，現(xiàn)有的證據(jù)不支持HSA能降低患者病死率。

圖2 排除Boldt研究后HSA與對照藥物對危重患者病死率影響的Meta分析森林圖

圖3 HSA與對照藥物對危重患者并發(fā)癥發(fā)生率影響的Meta分析森林圖

HSA具有增加循環(huán)血容量、維持血漿膠體滲透壓、結合與運輸血液中的小分子物質等功能，因此有部分醫(yī)師習慣對病情危重、低蛋白血癥和營養(yǎng)不良的患者應用HSA來提高患者的生存率。關于HSA對危重患者的療效評價，SAFE研究（saline versus albumin fluid evaluation）[6]是一個重要的里程碑，該研究是澳大利亞和新西蘭危重醫(yī)學會發(fā)起的一項大型雙盲隨機對照研究，是迄今為止評價HSA療效的規(guī)模最大的臨床研究。共納入6 997例患者，以病死率為主要終點指標，比較HSA和0.9%氯化鈉溶液在危重患者液體復蘇中的作用。結果在28d的觀察期結束后，由于各種原因導致HSA組和對照組的患者病死率無明顯差異，兩組患者病死率分別為20.9%和21.1%（RR=0.99，95%CI 0.91～1.09）。綜合另外幾篇以病死率為終點指標的文獻中，Meta分析的結果顯示菱形位于垂直線的右側，說明和晶體液或其他膠體液相比，目前的證據(jù)尚不支持HSA能降低患者病死率。其可能的主要原因有[23]：（1）應用HSA快速擴容后可致血容量明顯增加，因而可能導致患者心臟功能代償失調，發(fā)生肺間質水腫；（2）在低血容量休克復蘇中應用HSA可能影響鈉和水的排泄而加重患者腎功能衰竭；（3）HSA的抗凝和減少血小板的作用可能增加手術后或外傷患者的失血。

在評價HSA療效時，由于在重癥患者中并發(fā)癥發(fā)生率較高，并發(fā)癥的發(fā)生還可導致住院時間延長和費用增加，因此有時以并發(fā)癥的發(fā)生率作為指標來評價HSA對于重癥患者的有效性。從圖3可見，納入HSA對于危重患者并發(fā)癥發(fā)生率影響的共有7篇文獻，Meta分析得出的森林圖中，最下方的菱形位于垂直線的左側，說明同對照組比較，HSA組的并發(fā)癥發(fā)生率較低。以上結果提示，HSA在多種臨床情況下有可能帶來益處，與晶體液相比，HSA可降低心臟手術、非心臟手術、腹水等患者的并發(fā)癥發(fā)生率，且含HSA的治療方案可改善腦損傷患者的預后[24]，這些效果可能是由于HSA比晶體液更能增加血管內容積，維持膠體滲透壓，抗血小板聚集，而且HSA還能作為生物活性分子的運輸載體、作為藥物結合劑，以及作為自由基抗氧化劑。這也提示臨床不能完全排除HSA的應用，而是應進一步深入研究，為各種臨床適應證制訂最佳的治療方案。

正如所有的Meta分析一樣，本研究還存在著局限性，比如集中分析結果僅僅能證明所包括的研究結果是可靠的。在這些分析中，所進行的研究方法的質量評價則不一定是最佳的。在檢索文獻的過程中筆者發(fā)現(xiàn)，關于HSA用于危重患者的治療研究資料較多，但是具體到某一病種或大規(guī)模的高質量RCT資料則較少，應鼓勵臨床開展足夠的、設計良好的RCT進一步研究。

綜上所述，本研究結果表明，與其他液體相比，HSA用于危重患者的治療并不能降低患者病死率，但在治療并發(fā)癥上有明顯優(yōu)勢。今后有必要對危重患者的特定病種進行針對性的臨床試驗，以便指導HSA的臨床應用。

[1]徐寶全．國內人血白蛋白市場供需狀況及應對策略研究[J]．生物產業(yè)技術,2009,4(4):89．

[2]何超,王慮,李文放,等．大劑量人血白蛋白快速滴注治療重度ARDS的臨床觀察[J]．中國急救醫(yī)學,2011,31(5):475-476．

[3]Fanali G,di Masi A,Trezza V,et al．Human serum albumin:from bench to bedside[J]．Mol Aspects Med,2012,3(3):209-290．

[4]Julian P T Higgins,Sally G．Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention Version 5．2．0[EB/OL]．The Cochrane Collaboration,2013．

[5]Finfer S,Bellomo R,Boyce N,et al．A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit[J]．N Engl J Med,2004,350(22):2247-2256．

[6]SAFE Study Investigators,Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group．Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury[J]．N Engl J Med, 2007,357(9):874-881．

[7]Vincent J L,Sakr Y,Reinhart K,et al．Is albumin administration in the acutely ill associated with increased mortality?Results of the SOAP Study[J]．Crit Care,2005,9(6):745-754．

[8]Veneman T F,Oude Nijhuis J,Woittiez A J．Human albumin and starch administration in critically ill patients:A prospective randomized clinical trial[J]．Wien Klin Wochenschr,2004,116(9-10): 305-309．

[9]Vincent J L,Navickis R J,Wilkes M M．Morbidity in hospitalized patients receiving human albumin:A Meta-analysis of randomized, controlled trials[J]．Crit Care Med,2004,32(10):2029-2032．

[10]Yuan X Y,Zhang C H,He Y L,et al．Is albumin administration beneficial in early stage of postoperative hypoalbuminemia following gastrointestinal surgery?:a prospective randomized controlled trial[J]．Am J Surg,2008,196(5):751-755．

[11]Porto B S,Jorge S M,de Assis M G．Exogenous human albumin supplementation in total parenteral nutrition of critically ill newborns[J]．J Pediatr(Rio J),2005,81(1):41-46．

[12]Cooper A B,Cohn S M,Zhang H S,et al．Five percent albumin for adult burn shock resuscitation:lack of effect on daily multiple organ dysfunction score[J]．Transfusion,2006,46(1):80-89．

[13]Dolecek M,Svoboda P,Kantorova I,et al．Therapeutic influence of 20%albumin versus 6%hydroxyethylstarch on extravascular lung water in septic patients:a randomized controlled trial[J]．Hepatogastroenterology,2009,56(96):1622-1628．

[14]Van der Heijden M,Verheij J,van Nieuw Amerongen G P,et al．Crystalloid or colloid fluid loading and pulmonary permeability, edema,and injury in septic and nonseptic critically ill patients with hypovolemia[J]．Crit Care Med,2009,37(4):1275-1281．

[15]Friedman G,Jankowski S,Shahla M,et al．Hemodynamic effects of 6%and 10%hydroxyethyl starch solutions versus 4%albumin solution in septic patients[J]．J Clin Anesth,2008,20(7):528-533．

[16]Boldt J,Heesen M,Müller M,et al．The effects of albumin versus hydroxyethyl starch solution on cardiorespiratory and circulatory variables in critically ill patients[J]．Anesth Analg,1996,83(2): 254-261．

[17]Boldt J,Heesen M,Welters I,et al．Does the type of volume therapy influence endothelial-related coagulation in the critically ill [J]?Br J Anaesth,1995,75(6):740-746．

[18]Boldt J,Müeller M,Menges T,et al．Influence of different volume therapy regimens on regulators of the circulation in the critically ill[J]．Br J Anaesth,1996,77(4):480-487．

[19]Boldt J,Müller M,Heesen M,et al．Influence of different volume therapies on platelet function in the critically ill[J]．Intensive Care Med,1996,22(10):1075-1081．

[20]Boldt J,Müller M,Heesen M,et al．Influence of different volume therapies and pentoxifylline infusion on circulating soluble adhesion molecules in critically ill patients[J]．Crit Care Med,1996, 24(3):385-391．

[21]Boldt J,Müller M,Mentges D,et al．Volume therapy in the critically ill:Is there a difference[J]?Intensive Care Med,1998,24(1):28-36．

[22]Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers．Human albumin administration in critically ill patients:systematic review of randomized controlled trials[J]．BMJ,1998,317(7153):235-240．

[23]Youngja P,Dean P J,Thomas R Z,et al．Metabolic effects of albumin therapy in acute lung injury measured by 1H-NMR spectroscopy of plasma:a pilot study[J]．Crit Care Med,2011,39(10): 2308-2313．

[24]丁振漢,李燕青,楊嫦．人血白蛋白的臨床使用調查分析[J]．中國醫(yī)藥指南,2013,11(22):127-128．

2014-02-13）

（本文編輯：胥昀）

浙江省藥學會醫(yī)院藥學科研基金項目（2012ZYY12）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院藥學部