許 慧 楊星林 孫鳳娟

(1濟南大學山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院，山東 濟南 250062；2濟寧醫(yī)學院附屬濟寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟寧 272011)

人體腸道內(nèi)存在一些肽參與血糖的調(diào)節(jié),即腸促胰島素,其包括內(nèi)源性胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)。GLP-1的主要功能是刺激胰島素分泌增加和減少胰高血糖素分泌，通過依賴葡萄糖的方式，導致葡萄糖生成減少，胃排空延遲，增加飽腹感，同時抑制胰酶a細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖水平。二肽基肽酶-4(DPP-4)會使GLP-1迅速降解。DPP-4抑制劑能夠防止DPP-4水解GLP-1，從而增加活化形式的GLP-1的血漿濃度。西格列汀是高選擇性DPP-4抑制劑，是全球范圍內(nèi)第1個上市的DPP-4抑制劑，于2009年獲得中國國家食品和藥物監(jiān)督管理局批準。其推薦劑量為100mg，每日1次，口服吸收迅速，服藥1～4h后血漿藥物濃度達峰值，絕對生物利用度大約為87%，主要通過腎臟排出體外。

1 西格列汀的藥理作用

1.1 對血糖影響

1.1.1西格列汀單藥治療 在美國對52個研究點進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究中，患者接受每日1次西格列汀(100mg或50mg,根據(jù)腎功能確定給藥劑量)或安慰劑。觀察24周顯示，西格列汀組與安慰劑組相比，HbAlc降低0.7%，餐后2h血糖降低60mg /dl,空腹血糖降低了9.8mg /dl,(P均<0.001)。根據(jù)基線HbAlc水平<8.0%(n=132),8.0%～9.0%(n=42)和≥9.0%(n=18)進行亞組分析，西格列汀治療組較安慰劑組HbAlc分別降低0.5%、0.9%和1.6%。西格列汀組和安慰劑組患者總體不良事件發(fā)生相似(分別為46.1%和52.9%)，但兩組耐受性良好均未有低血糖事件發(fā)生[1]。

1.1.2西格列汀與其他降糖藥物聯(lián)合應用 一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照用以評價口服二甲雙胍血糖控制不佳的患者聯(lián)合西格列汀的臨床療效[2]。在第24 周時，二甲雙胍聯(lián)合安慰劑組與二甲雙胍聯(lián)合西格列汀(每日100mg)組FPG 水平分別下降9 mg /dl 及16.21 mg /dl(P<0.001),HbA1c水平分別下降0.02% 及0.67%(P<0.001)。接受聯(lián)合治療組HbA1c<7.0%的達標率為47%，安慰劑組達標率為18.3%(P<0.001)。同樣，西格列汀與磺脲類藥物、噻唑烷二酮類和胰島素聯(lián)合應用時也可明顯降低糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖，但其低血糖發(fā)生率有所增加。Du Qiang 等[3]指出二甲雙胍和西格列汀聯(lián)合治療時2種藥物作用機制互補，降糖作用累加，并不會有增加體重和低血糖發(fā)生的風險。在世界范圍內(nèi)，多項研究證明，西格列汀可以作為單一降糖藥物，或在二甲雙胍、磺脲類、噻唑類、胰島素等降糖藥物使用后血糖控制仍不理想時作為第二聯(lián)或第三聯(lián)口服降糖藥物，其降糖效果安全、有效[4-5]。

1.2 對胰島功能影響

1.2.1對胰島β細胞的作用 西格列汀通過增加胰島β細胞增殖，減少凋亡，增加胰島體積，提高胰島β細胞分泌，改善血糖[6]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)2～3個月的西格列汀治療后，2型糖尿病患者的胰島體積明顯增加，經(jīng)12d洗脫期之后作用仍然存在，并持續(xù)10周[7]。相對于其他口服降糖藥物，西格列汀提高β細胞功能的持續(xù)時間較長，通過促進增殖，減少凋亡，起到保護β細胞的作用，有益于糖尿病的長期控制和遠期預后[8]。

1.2.2對胰島α細胞的作用 西格列汀可抑制胰高血糖素分泌，是由于GLP-l可以通過與α細胞上的GLP-1受體結(jié)合，減少胰高血糖素分泌，同時通過生長抑素降低胰高血糖素。在體外實驗中，多項長期或短期治療的臨床研究均表明，西格列汀可降低餐后胰高血糖素分泌，有效降低血糖，在血糖偏低又可維持胰高血糖素水平，改善α細胞對于血糖變化的敏感性，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)[9-10]。因此，長期使用西格列汀可以改善2型糖尿病患者的胰島功能，不會誘發(fā)低血糖風險。

1.3 對胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病發(fā)病的主要環(huán)節(jié)之一，但導致胰島素抵抗的確切機制尚未闡明。近年來糖尿病研究中的重要進展之一是脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素被認為是脂肪組織所表達和分泌的多種產(chǎn)物中與IR關系最密切的一個特異性細胞因子，能降低餐后血清游離脂肪酸(FFA)，增強肝細胞對胰島素的敏感性，從而抑制葡萄糖輸出，改善IR[10]。血清脂聯(lián)素與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)成負相關。Matsuzawa等[11]多項研究顯示，對T2DM患者采用西格列汀治療24周，脂聯(lián)素分泌劑量明顯增多，從而改善胰島素抵抗，降低血糖。

1.4 對血脂、體重的影響

GLP-1可作為神經(jīng)遞質(zhì)作用于下丘腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而作用于胃腸道，抑制食欲和胃排空，產(chǎn)生飽腹感，從而減輕體重，抑制腸脂蛋白分泌，減輕餐后的高脂血癥。同時西格列汀可降低甘油三酯、總膽固醇水平，升高高密度脂蛋白水平。Karasik A等[12]的研究顯示，在原降糖方案基礎上加用西格列汀，服用2年后，體重較前下降了4.3%，總膽固醇和低密度脂蛋白分別下降13.3%和20.4%，甘油三酯下降32.3%，高密度脂蛋白增加13.6%。因此，西格列汀對于2型糖尿病患者具體降低血脂、減輕體重的作用。

1.5 對心腦血管影響

2型糖尿病最主要的死亡原因是心腦血管疾病。多項研究證明，既往無心腦血管疾病的2型糖尿病患者心腦血管疾病死亡率高于既往有心肌梗塞病史的非糖尿病患者[13]。西格列汀除了具有降低血糖的作用，還可以通過其多效性降低糖尿病患者出現(xiàn)心腦血管疾病，有分析顯示其西格列汀可通過降低總膽固醇從而降低心血管疾病的發(fā)生風險[14]。糖尿病患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化的早期血管內(nèi)皮已明顯受損，通過選擇性損傷血管內(nèi)皮功能的舒張功能,造成胰島素抵抗,研究證明GLP-1可以通過改善一氧化氮合成酶的功能阻止和延緩糖尿病血管動脈硬化。多項研究報道顯示中西格列汀可以通過GLP-1的依賴作用保護血管內(nèi)皮，除松弛血管舒張功能外還可以降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓，從而減少心腦血管事件發(fā)生。西格列汀還可通過減少炎性因子和抗氧化作用，防止動脈粥樣硬化進展。同時，在治療肥胖型糖尿病的中，西格列汀具有減輕體重,改善心肌纖維化、抑制氧化應激,減少心臟脂肪酸升高[15]。因此，西格列汀在治療2型糖尿病患者中不僅不會增加心腦血管疾病，而且可以延緩和改善血管內(nèi)皮損傷，對心腦血管具有保護作用。

2 西格列汀的耐受性和安全性

鑒于西格列汀在2型糖尿病治療中逐漸扮演重要角色，西格列汀的耐受性和安全性越來越受到關注；西格列汀的常見副作用有鼻咽炎、頭痛、惡心、過敏和皮膚反應，類似于胰腺炎和超敏反應等嚴重不良反應是十分罕見的。

2.1 低血糖風險

對于所有的降糖藥物的研究，低血糖是最為感興趣的不良反應。西格列汀在臨床應用中相對于其他口服降糖藥物的主要優(yōu)勢是不會產(chǎn)生低血糖反應[16]。在分析西格列汀的不良反應中，應排出其他引起低血糖反應的誘因，以免影響結(jié)果。西格列汀在增加GLP-1和GIP的作用過程中具有葡萄糖依賴性，當血糖水平降低時，GLP-1不會促進胰島素分泌，也不會抑制胰高血糖素分泌，故發(fā)生低血糖反應很少見。單獨或聯(lián)合二甲雙胍降糖治療時低血壓發(fā)生率不會增加，在已報道的低血糖事件中，只有在西格列汀聯(lián)合磺脲類時低血糖的發(fā)生率為4.7%增加到13.8%，聯(lián)合胰島素時低血糖發(fā)生率為9.6%。

2.2 對胰腺相關疾病的影響

現(xiàn)在很多報道比較糖尿病患者和非糖尿病患者發(fā)生胰腺相關疾病的風險。我們研究長期單獨使用西格列汀或與二甲雙胍聯(lián)用是否增加胰島淀粉樣蛋白沉積和β細胞毒性及是否誘導胰腺導管增生、胰腺炎、胰腺上皮化生或腫瘤的風險。將糖尿病小鼠隨機分別4組，分別為未治療組(n=21)、西格列汀組(n=25)，二甲雙胍組(n=24)、二甲雙胍聯(lián)合西格列汀組(n=24)。觀察1年其胰島淀粉樣蛋白沉積、β細胞釋放胰島素的情況及外分泌胰腺病理改變等指標。結(jié)果顯示治療不會增加淀粉樣蛋白沉積,阻止淀粉樣蛋白誘導β細胞損失。單獨使用西格列汀組或與二甲雙胍聯(lián)合組其沉積程度與未經(jīng)處理的小鼠相似。在治療組中觀察并沒有出現(xiàn)胰腺導管增生、胰腺炎,導管上皮化生或腫瘤的風險。因此,長期西格列汀治療并不增加淀粉樣蛋白的形成。這說明,西格列汀在治療2型糖尿病中有保護β細胞,但沒有外分泌胰腺的副作用。對于長期使用西格列汀我們現(xiàn)在還沒有觀察到增加胰腺炎、胰腺導管增生、化生或腫瘤等風險[17]。然而,對于西格列汀是否會在高血糖條件下導致不利的外分泌胰腺病理學改變需要進一步分析。

自從美國糖尿病協(xié)會(ADA)和歐洲糖尿病協(xié)會(EASD)達成共識，DPP-4抑制劑在糖尿病治療指南中有快速的進展，西格列汀作為治療2型糖尿病使用二甲雙胍治療之后二線降糖藥物，與其他(磺脲類、GLP-1受體激動劑、噻唑烷二酮、胰島素等)有效抗高血糖藥物相同地位，無明顯誘發(fā)低血糖、體重增加、心腦血管疾病及胰腺相關疾病的風險。

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