如何加強(qiáng)制藥企業(yè)的驗(yàn)證管理

胡文主

（湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙410208）

驗(yàn)證管理在制藥企業(yè)管理中屬于薄弱環(huán)節(jié)，特別是一些中小型制藥企業(yè)，一提到驗(yàn)證就頭疼，很多人覺(jué)得這是一個(gè)技術(shù)含量很高的工作，并且規(guī)矩繁雜，操作起來(lái)非常麻煩。

20 世紀(jì)60 年代GMP 的產(chǎn)生及其發(fā)展之中，并沒(méi)有“驗(yàn)證”的概念，至20 世紀(jì)70 年代后期，才產(chǎn)生“驗(yàn)證”的想法，并被一些國(guó)家引入到GMP 的規(guī)章中。隨后，驗(yàn)證工作逐步規(guī)范化、法制化。我國(guó)也越來(lái)越重視驗(yàn)證工作，并載入GMP，要求全國(guó)所有制藥企業(yè)嚴(yán)格執(zhí)行。 藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的。 藥品要加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程管理，而驗(yàn)證是保證生產(chǎn)出持續(xù)穩(wěn)定的藥品的關(guān)鍵，在GMP 認(rèn)證的現(xiàn)場(chǎng)檢查中， 驗(yàn)證的缺陷大多數(shù)為主要缺陷和嚴(yán)重缺陷。 2010 年版GMP 關(guān)于驗(yàn)證的條款有12 條。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理必須要制定各類(lèi)操作規(guī)程，確保做到“有章可循，照章辦事”，而操作規(guī)程的確立必須以驗(yàn)證的結(jié)果為基礎(chǔ)。 藥品生產(chǎn)過(guò)程，需要按操作規(guī)程對(duì)各種過(guò)程進(jìn)行控制，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過(guò)程確實(shí)可控，確保廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能保持持續(xù)穩(wěn)定。

驗(yàn)證方案遵循“誰(shuí)用誰(shuí)起草”的原則，如生產(chǎn)設(shè)備由生產(chǎn)車(chē)間起草，公用工程由工程部人員起草，檢驗(yàn)方法由QC 起草等。 驗(yàn)證方案是實(shí)施驗(yàn)證的工作依據(jù)，是重要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，也是決定驗(yàn)證成敗的關(guān)鍵。下面介紹幾種常見(jiàn)的驗(yàn)證管理。

1 清潔驗(yàn)證

近幾年，清潔驗(yàn)證開(kāi)始重視，特別是不同產(chǎn)品之間的清潔，殘留物必須到規(guī)定的指標(biāo)。 GMP（第一百四十三條）規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。 在設(shè)計(jì)清潔驗(yàn)證方案時(shí)，要注意如下幾點(diǎn)：

1.1 確定最難清潔的物質(zhì)

不要只將重點(diǎn)局限于活性成分，如果輔料溶解度非常小，輔料也可列為最難清潔物質(zhì)。

1.2 清潔劑的影響

設(shè)備清洗盡量使用水、熱水、堿水、酸水。不要使用有毒的清潔劑，在設(shè)備清洗過(guò)程中，要考慮水的硬度，清潔劑對(duì)設(shè)備材質(zhì)的影響、對(duì)環(huán)境的影響，清潔劑的殘留。

1.3 考慮“三個(gè)時(shí)間”

生產(chǎn)結(jié)束至開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間（待清潔設(shè)備保留時(shí)間），已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)存放時(shí)間（潔凈保留時(shí)間），連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間。

1.4 確定最難清潔的部位

不可忽視不直接接觸藥品的部位，如呼吸器、抽真空管等；這些部位長(zhǎng)期不清洗，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。

2 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)在制藥企業(yè)被廣泛使用，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制的設(shè)備沒(méi)有人為的誤差，重復(fù)性好，能幫我們完成某一個(gè)具體的任務(wù)（如：稱(chēng)量、壓片、檢測(cè)、文件管理等等），能更好保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，這也是自動(dòng)化發(fā)展如此迅猛的原因。 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證往往被一些制藥企業(yè)忽視，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證是對(duì)計(jì)算機(jī)中與儀器聯(lián)用的各類(lèi)工作站進(jìn)行驗(yàn)證，規(guī)范計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，保證工作站的正常運(yùn)行，確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的準(zhǔn)確性、真實(shí)性、可靠性。 適用于制藥企業(yè)具有工作站的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。 包括設(shè)備的PLC、儀器自帶的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)及自編程序等，在進(jìn)行計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)，要注意如下幾點(diǎn)：

2.1 把握好計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證生命周期

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證不能只局限于該系統(tǒng)地使用過(guò)程，要從驗(yàn)證生命周期的角度去考慮計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證。對(duì)于GMP 范疇內(nèi)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，與藥品法規(guī)相關(guān)的關(guān)注點(diǎn)就是： 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)支持的業(yè)務(wù)一旦出現(xiàn)問(wèn)題，也會(huì)影響患者的安全，產(chǎn)品的質(zhì)量和法規(guī)數(shù)據(jù)的完整性。要正確把握好計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證生命周期，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證周期包括系統(tǒng)初期的計(jì)劃階段，系統(tǒng)中期的安裝、使用和維護(hù)階段，系統(tǒng)退役階段。

2.2 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)發(fā)生變更，必須有針對(duì)性的進(jìn)行再驗(yàn)證

變更類(lèi)型包括：硬件變更、軟件變更（包括軟件的升級(jí)）及數(shù)據(jù)庫(kù)中的關(guān)鍵參數(shù)的變更。 為了維護(hù)系統(tǒng)始終處于已驗(yàn)證狀態(tài)，應(yīng)對(duì)其變更實(shí)施控制。

2.3 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證狀態(tài)的維持

（1）所有的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)都容易被破壞 天災(zāi)，硬件老化，系統(tǒng)更新，系統(tǒng)缺陷，操作人員交替/離職/新人，環(huán)境變化及其他等等。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證合格后，信息部門(mén)應(yīng)指導(dǎo)使用人員正確的使用和維護(hù)保養(yǎng)計(jì)算機(jī)；

（2）生產(chǎn)用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)定期監(jiān)視性能 CPU 使用情況，儲(chǔ)存器使用情況，空白磁盤(pán)容量，必要時(shí)采取相應(yīng)的措施確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能完成預(yù)期的生產(chǎn)使用。

（3）關(guān)注計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估會(huì)在后期使用和維護(hù)過(guò)程中產(chǎn)生很多的質(zhì)量的問(wèn)題。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就是把后期可能發(fā)生的問(wèn)題提前識(shí)別出來(lái)并制定相應(yīng)的控制預(yù)案，以便在實(shí)施過(guò)程中落實(shí)控制預(yù)案，確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)在整個(gè)生命周期中能順利運(yùn)行。 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估屬于GMP 范疇， 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制是制藥行業(yè)的特殊要求。

（4） 建立好計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證團(tuán)隊(duì) 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證不是一個(gè)人、兩個(gè)人就能完成的。 需要建立一個(gè)有一定知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)。 驗(yàn)證人員應(yīng)包括藥品生產(chǎn)技術(shù)骨干、質(zhì)量管理人員和信息部人員，必要的時(shí)候可以請(qǐng)軟件開(kāi)發(fā)公司、計(jì)算機(jī)驗(yàn)證咨詢(xún)公司幫忙。

3 結(jié)語(yǔ)

很多制藥企業(yè)對(duì)驗(yàn)證重視不夠， 把驗(yàn)證作為GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查的臨時(shí)任務(wù)，導(dǎo)致驗(yàn)證局限于形式，弄虛作假現(xiàn)象嚴(yán)重，沒(méi)有真正把驗(yàn)證落到實(shí)處，沒(méi)有起到驗(yàn)證的作用，導(dǎo)致部分藥品質(zhì)量不可控，驗(yàn)證不是一次性的行為，不是某一個(gè)人的行為，只有企業(yè)老板重視，監(jiān)管部門(mén)重視，企業(yè)管理層重視，多方面努力，把我國(guó)的制藥企業(yè)驗(yàn)證管理提升一個(gè)大的臺(tái)階，更好的把握藥品的質(zhì)量。

［1］李恒.GMP 實(shí)用教程[M].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2013.

［2］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 修訂)[S].中華人名共和國(guó)衛(wèi)生部令79 號(hào),2011.

［3］周慶凱,孫巍,曹鳳蘭,杭太俊.關(guān)于藥品GMP 生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證的探討[J].海峽藥學(xué),2011,23（12）:258-259.

［4］計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證[OL]. http://www.doc88.com/p-5991640290023.html.