中日友好醫(yī)院 竇艷玲 蕭建中

竇艷玲 中日友好醫(yī)院國際醫(yī)療部內(nèi)科主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。1984年畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)，后獲北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位，丹麥奧爾堡大學(xué)博士學(xué)位。從事內(nèi)科、消化內(nèi)科臨床工作30年。曾在SCI國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表第一作者學(xué)術(shù)論文5篇，發(fā)表中文學(xué)術(shù)論文多篇。

低血糖可導(dǎo)致患者不適甚至生命危險，也是2型糖尿病管理中血糖達標的主要障礙。理想的血糖管理策略除了設(shè)置個體化的血糖目標，也包括最小化低血糖風(fēng)險等。維格列汀屬于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，廣泛的臨床數(shù)據(jù)顯示其在降糖療效確切，引起低血糖的風(fēng)險低。本文重點闡述維格列汀在糖尿病管理中，與其它藥物相比，減少低血糖風(fēng)險的情況。

低血糖是血糖管理中的重要考量因素

循證醫(yī)學(xué)研究顯示降低HbA1c可降低糖尿病患者低微血管和大血管風(fēng)險，降低全因死亡，但強化控制血糖的同時，低血糖發(fā)生率逐漸增加[1,2]。隨著疾病的進展，糖尿病患者的低血糖風(fēng)險也增加[3]。不僅重度低血糖可導(dǎo)致患者不良事件風(fēng)險增加，抵消強化降糖的獲益，甚至增加死亡風(fēng)險[4]，即使“輕微”的低血糖事件，也可直接危害患者各器官的機能，造成低血糖恐懼、防御性進食等，進一步妨礙醫(yī)師與患者共同管理2型糖尿病(T2DM)[5-7]。

多重因素可使T2DM患者低血糖發(fā)生風(fēng)險增加，需要在臨床管理中加以注意，例如，藥物導(dǎo)致的低血糖——使用過多胰島素或者胰島素促泌劑；未按時進食或進食過少；計劃外的劇烈運動，飲酒，藥物間相互作用；患者個體因素：高齡，營養(yǎng)狀況，糖尿病病程長，腎或肝疾病(可能改變藥物的代謝或排泄)以及以往有低血糖發(fā)生史；特殊人群,如精神疾病和認知損害人群，老年人等[8]。

維格列汀在2型糖尿病各個階段的臨床數(shù)據(jù)

DPP-4抑制劑維格列汀在其臨床研發(fā)項目中顯出了良好的總體安全性及耐受性，在單藥及聯(lián)合用藥中均證實可以改善血糖控制，同時降低血糖風(fēng)險。在所有的維格列?、笃谠囼炛?，低血糖的定義保持統(tǒng)一：提示低血糖的癥狀并測得血糖<3.1mmol/L；嚴重低血糖定義為任何需要第三方協(xié)助的事件[9]。維格列汀的臨床數(shù)據(jù)涵蓋T2DM整個病程，包括疾病的晚期。

1. 維格列汀單藥治療

一項12周在177名IGT人群中使用維格列汀50mg qd或安慰劑的研究顯示，維格列汀降低餐后血糖偏移32%，無低血糖證據(jù)[10]。類似的結(jié)果在早期糖尿病及輕度血糖升高(平均基線HbA1c6.7%，n=306)的研究也得以體現(xiàn)，經(jīng)過1年的治療，維格列汀組未報告低血糖事件[11]。之后的1年隨訪中，在血糖得以持續(xù)控制(-0.5% vs 安慰劑)情況下,無患者經(jīng)歷低血糖[12]。

數(shù)項3期研究評價了維格列汀單藥在血糖較高(平均基線HbA1c8.4%～8.7%)的未用藥患者中的應(yīng)用[13-17]。研究時限從24周到2年，經(jīng)維格列汀治療后，HbA1c的降幅平均-1%。同時，維格列汀治療的患者中未觀察到嚴重低血糖，輕度低血糖事件發(fā)生率低(0～0.7%)。

在老年患者(≥65歲)中進行的研究顯示，維格列汀100mg qd與二甲雙胍1500mg/d分別降低HbA1c自基線7.8至7.1%，自7.7%至7.0%。兩組低血糖發(fā)生率均較低，維格列汀組未報告低血糖事件，二甲雙胍組發(fā)生2例輕度低血糖事件[18]。

在對于374名采用維格列汀單藥治療的老年患者(平均年齡70歲)的匯總分析中同樣顯示，維格列汀降低HbA1c達1.2%(基線8.3%)，僅有0.8%的老年患者發(fā)生低血糖，且所有的事件均為輕度低血糖[19]?；?期和3期臨床試驗的高齡患者(≥75歲)中的匯總分析結(jié)果與之一致，未發(fā)生確證的低血糖事件及嚴重低血糖事件[20]。

2. 與其他口服降糖藥物聯(lián)合治療

評價維格列汀與其他口服降糖藥物聯(lián)合治療的有效性及安全性的3期研究持續(xù)時間從24周至超過2年，包括與安慰劑，活性藥物的對照，主要研究了與二甲雙胍聯(lián)合治療[21-26]，也涵蓋與噻唑烷二酮類(TZD)，磺脲類(SU)等藥物的聯(lián)合治療。

在二甲雙胍用至最大耐受劑量血糖不達標(基線HbA1c7.3%)的T2DM患者中，進行了維格列汀(50mg bid)與格列美脲(最大劑量6 mg/d)的頭對頭研究。1年的結(jié)果顯示，兩者的非劣效達成(平均HbA1c6.75% vs 6.71%)，但維格列汀顯著降低了低血糖發(fā)生的頻率與嚴重程度：維格列汀治療組1.7%的患者發(fā)生36起低血糖事件，而格列美脲組16.2%的患者發(fā)生554起低血糖事件(P<0.01)，嚴重低血糖事件數(shù)為0 vs 10(P<0.01)，因低血糖中斷治療患者數(shù)為0 vs 11(P<0.01)[25]。此結(jié)果在隨后的1年延長期研究中被確認，維格列汀組有2.1%的患者經(jīng)歷至少一次低血糖事件(事件數(shù)18)，而格列美脲組有17.5%的患者共經(jīng)歷202次低血糖事件(P<0.001)[26]。

維格列汀與吡格列酮聯(lián)用時,降低H b A1c達 1.0%[27]，低血糖發(fā)生率同樣很低(≤0.6%)，安慰劑組低血糖發(fā)生率為1.9%，兩組均未報告發(fā)生嚴重低血糖事件。。

在SU(格列美脲4mg qd)基礎(chǔ)上加用維格列汀治療24周，HbA1c自基線8.5%下降0.6%，而安慰劑組增加0.1%。維格列汀低血糖事件發(fā)生率在50mg bid為3.6%，qd組為1.2%，安慰劑組0.6%。維格列汀治療組所有的低血糖事件均輕微，未發(fā)生任何嚴重低血糖事件[28]。另一項在日本患者中進行的研究，在格列美脲(平均日劑量2.5mg)上加用維格列汀或安慰劑。經(jīng)過12周的治療，維格列汀組HbA1c自基線8%下降-1.0%，安慰劑組下降-0.06%。低血糖發(fā)生率均較低(維格列汀組2%，安慰劑組1%)，且所有事件為輕度[29]。

3. 與胰島素聯(lián)用

低血糖是使用胰島素控制血糖時的主要障礙。Fonseca等的研究表明[30]，維格列汀與胰島素聯(lián)用可使血糖水平進一步降低，并減少低血糖事件。一項為期24周的多中心、隨機、雙盲、臨床試驗，納入使用胰島素血糖控制欠佳的T2DM患者，胰島素平均用量約81 U/d，糖尿病病程約15年，長期接受胰島素治療(平均6年)，基線HbA1c8.4%。結(jié)果顯示，維格列汀組(50 mg，bid)治療后HbA1c自基線下降-0.5%(P=0.01 vs 安慰劑，胰島素劑量無改變)。盡管維格列汀的降糖優(yōu)勢更為顯著，但低血糖事件較安慰機組發(fā)生更少、程度更輕(低血糖事件絕對數(shù)為113 vs 85，嚴重低血糖絕對數(shù)為0 vs 6)。在雙盲，28周擴展研究中，這種低血糖優(yōu)勢依舊保留[31]。

在接受胰島素治療的T2DM患者中，合并腎功能不全時尤其值得關(guān)注低血糖風(fēng)險。一方面是由于此類患者往往進展到疾病后期，依賴胰島素治療；另一方面，腎功能不全致胰島素清除率減少，更易出現(xiàn)低血糖事件[32]。在一項T2DM合并中重度腎功能不全的患者中進行的隨機、雙盲、平行組、24周研究進行的事后亞組分析顯示，維格列汀50 mg qd降糖療效與在腎功能正常的患者一致(HbA1c基線7.7%，與安慰劑組間差異-0.6%±0.2% (P<0.001))，低血糖風(fēng)險與安慰劑相當(低血糖事件數(shù)為36 vs 36，嚴重低血糖發(fā)生率2.0% vs 2.6%)[33]。

“真實世界”研究經(jīng)驗

在干預(yù)性臨床試驗中獲得的維格列汀在低血糖方面的特性也在“真實世界”(real-world)研究中進一步確認。為期16周、前瞻性、觀察性VECTOR研究評估穆斯林T2DM患者在齋月期(從日出到日落停止一切飲食)使用維格列汀或格列齊特的療效及安全性。結(jié)果顯示，維格列汀組無低血糖及嚴重低血糖事件發(fā)生，而格列齊特組報告了34起低血糖事件，包括1起嚴重低血糖[34]。這是DPP-4抑制劑在穆斯林齋月期患者中進行的第一個真實世界研究，隨后的VIRTUE亦證實，維格列汀較磺脲類藥物依從性更佳，低血糖風(fēng)險顯著降低(至少發(fā)生1次低血糖事件的患者比例：5.4% vs 19.8%; P<0.001)，且維格列汀療效優(yōu)于磺脲類藥物(組間差異–0.26%; P<0.001)[35]。以上研究提示，維格列汀適用于飲食不規(guī)律或漏餐等低血糖風(fēng)險增加的糖尿病患者。

另一項則是EDGE研究，納入包括歐洲、中南美洲、亞洲和中東在內(nèi)的27個國家的2957家中心的 45868名T2DM患者，比較在單藥失效后，加用維格列汀與其他口服降糖藥物相比，HbA1c降幅> 0.3%且無常見副作用(外周水腫，低血糖，體重增加和因胃腸道副作用中斷治療)這一復(fù)合終點的患者比例。經(jīng)過一年的治療，維格列汀較對照組有更多患者達到以上復(fù)合終點，調(diào)整后優(yōu)勢比為1.49(55.4% vs 51.3%, 95%CI: 1.42～1.55; P<0.001)在維格列汀組共有72名(0.3%)患者匯報總計82次低血糖事件，對照組中有180名(1.2%)患者匯報了217次低血糖事件，并且維格列汀組需要第三方協(xié)助的事件發(fā)生更少(10 vs 24)[36]。

維格列汀減少低血糖風(fēng)險的機制基礎(chǔ)

維格列汀屬于DPP-4抑制劑，可以生理性升高活性胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的循環(huán)水平，調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌[37]。維格列汀減少低血糖風(fēng)險的基礎(chǔ)主要源于由GLP-1介導(dǎo)的葡萄糖依賴性胰島素分泌機制，以及在低血糖狀態(tài)下保存胰高血糖素的反調(diào)節(jié)機制。

業(yè)界已有一系列研究證實，包括DPP-4抑制劑在內(nèi)的以腸促胰素為基礎(chǔ)的治療方案低血糖風(fēng)險較低。GLP-1促進胰島素分泌時，通過與胰腺β細胞表面G 蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合使細胞內(nèi)ATP 轉(zhuǎn)化為cAMP，迅速增加的cAMP激活磷酸激酶A(PKA)，一方面引起離子通道活性改變， KATP通道關(guān)閉，細胞膜去極化，電壓依賴性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流增多。另一方面活化的PKA刺激胞內(nèi)Ca2+釋放增加，使胞內(nèi)Ca2+濃度進一步升高，促進含有胰島素囊泡的胞吐作用，使胰島素分泌增加[38]。而GLP-1 促胰島素分泌作用呈嚴格的血糖濃度依賴性，當血糖低于一定閾值(通常4.5mmol/L)時，該作用消失，故其可使低血糖發(fā)生率明顯下降[39]。

Ahren等考察了維格列汀對機體低血糖反饋調(diào)節(jié)作用的影響[40]。在維格列汀(100 mg qd)或安慰劑給藥第28天時，給予受試者標準飲食后，對其進行3步高胰島素葡萄糖鉗檢測(葡萄糖7.5、5和2.5mmol/L)。主要結(jié)果顯示，相對于安慰劑(9.6±1.9pmol/L，P=0.078)而言，在低血糖期間維格列汀能夠使受試者胰高血糖素的分泌量增加38%(13.2±2.0pmol/L)，上述研究結(jié)果提示，維格列汀能夠增強α細胞對低血糖的反應(yīng)性。有趣的是，與安慰劑相比，維格列汀給藥后，在低血糖期間，胰島素分泌受到的抑制也有所增強(-62 vs -70 pmol/m2/分鐘，P=0.011)。

對上述發(fā)現(xiàn)進行綜合分析的結(jié)果提示，維格列汀能夠增強胰腺α細胞和β細胞的敏感性，以及這兩種細胞對血漿中葡萄糖水平降低的應(yīng)答反應(yīng)能力。

結(jié)語

選擇糖尿病治療方案時，需要綜合考慮患者個體情況及藥物特性。充實的臨床數(shù)據(jù)證實維格列汀可以有效減少2型糖尿病管理中的低血糖風(fēng)險，尤其適用于低血糖高風(fēng)險患者以及低血糖可能造成嚴重后果的糖尿病患者，如老年人、駕駛員等。

[1] Stratton IM,Adler AI,Neil HA,et al.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35):prospective observational study[J].BMJ.2000,321(7258):405-412.

[2] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial[J].Diabetes. 1997,46(2):271-286.

[3] UK Hypoglycaemia Study Group.Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration[J].Diabetologia. 2007,50(6):1140-1147.

[4] Zoungas S,Patel A,Chalmers J,et al.Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death[J].N Engl J Med.2010,363(15):1410-1418.

[5] Barnett AH,Cradock S,Fisher M,et al. Key consideration around the risks and consequences of hypoglycemia in people with type 2 diabetes[J]. Int J Clin Pract. 2010,64(8):1121–1129.

[6] Barendse S,Singh H,Frier BM,et al.The impact of hypoglyce?mia on quality of life and related patient-reported outcomes in type 2 diabetes: a narrative review[J]. Diabet Med.2012,29(3):293–302.

[7] Nicolucci A,Rossi MC.Incretin-based therapies:a new potential treat?ment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes[J].Acta Biomed.2008,79(3):184–191.

[8] Anderson M,Powell J,Campbell KM,et al.Optimal management of type 2 diabetes in patients with increased risk of hypoglycemia[J]. Diabetes Metab Syndr Obes.2014,7:85-94.

[9] Keating GM.Vildagliptin:a review of its use in type 2 diabetes mellitus[J].Drugs.2010,70:2089-2112.

[10] Rosenstock J,Foley JE,Rendell M,et al.Effects of the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin on incretin hormones,islet function,and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance[J]. Diabetes Care. 2008,31:30-35.

[11] Scherbaum WA,Schweizer A,Mari A,et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia[J].Diabetes Obes Metab. 2008,10:675-682.

[12] Scherbaum WA,Schweizer A,Mari A,et al.Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia[J]. Diabetes Obes Metab. 2008,10:1114-1124.

[13] Rosenstock J,Baron MA,Dejager S,et al.Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial[J].Diabetes Care. 2007,30:217-223.

[14] Rosenstock J,Kim SW,Baron MA,et al.Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obes Metab.2007,9:175-185.

[15] Pi-Sunyer FX,Schweizer A,Mills D,et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract.2007,76:132-138..

[16] Pan C,Yang W,Barona JP,et al.Comparison of vildagliptin and acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week,doubleblind,randomized trial[J]. Diabet Med. 2008,25:435-441.

[17] Goke B,Hershon K,Kerr D,et al.Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin[J].Horm Metab Res.2008,40:892-895.

[18] Schweizer A,Dejager S,Bosi E.Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes:a 24-week, double-blind,randomized trial[J].Diabetes Obes Metab. 2009,11:804-812.

[19] Pratley RE,Rosenstock J,Pi-Sunyer FX,et al.Management of type 2 diabetes in treatment-naive elderly patients: benefits and risks of vildagliptin monotherapy[J].Diabetes Care.2007,30:3017-3022.

[20] Schweizer A,Dejager S,Foley JE,et al.Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population >/=75 years:a pooled analysis from a database of clinical trials[J]. Diabetes Obes Metab.2011,13:55-64.

[21] Bolli G,Dotta F,Colin L,et al.Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Diabetes Obes Metab.2009,11:589-595.

[22] Bosi E,Camisasca RP,Collober C,et al.Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J]. Diabetes Care.2007,30:890-895.

[23] Filozof C,Gautier JF.A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone:a 52-week, randomized study[J].Diabet Med.2010,27:318-326.

[24] Goodman M,Thurston H,Penman J.Efficacy and tolerability of vildagliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy[J].Horm Metab Res.2009,41:368-373.

[25] Ferrannini E,Fonseca V,Zinman B,et al.Fifty- two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy[J].Diabetes Obes Metab.2009,11:157-166.

[26] Matthews DR,Dejager S,Ahren B,et al.Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain:results from a 2-year study[J]. Diabetes Obes Metab.2010,12:780-789.

[27] Garber AJ,Schweizer A,Baron MA,et al.Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy:a randomized, placebo-controlled study[J].Diabetes Obes Metab.2007,9:166-174.

[28] Garber AJ,Foley JE,Banerji MA,et al.Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea[J].Diabetes Obes Metab.2008,10:1047-1056.

[29] Kikuchi M,Haneda M,Koya D,et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin as an add-on to glimepiride in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract.2010,89:216-223.

[30] Fonseca V,Schweizer A,Albrecht D,et al.Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes[J].Diabetologia.2007,50:1148-1155.

[31] Fonseca V,Baron M,Shao Q,et al.Sustained efficacy and reduced hypoglycemia during one year of treatment with vildagliptin added to insulin in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Horm Metab Res. 2008,40:427-430.

[32] Snyder RW,Berns JS.Use of insulin and oral hypoglycemic medications in patients with diabetes mellitus and advanced kidney disease[J].Semin Dial.2004,17:365-370.

[33] Lukashevich V,Schweizer A,Foley JE,et al.Efficacy of vildagliptin in combination with insulin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment[J].Vasc Health Risk Manag.2013,9:21-28.

[34] Devendra D,Gohel B,Bravis V,et al.Vildagliptin therapy and hypoglycaemia in Muslim type 2 diabetes patients during Ramadan[J].J Clin Pract.2009,63(10):1446-1450.

[35] Hanif W,Malik W,Hassanein M,et al.Treatment adherence with vildagliptin compared to sulphonylurea as add-on to metformin in Muslim patients with type 2 diabetes mellitus fasting during Ramadan[J].Curr Med Res Opin.2013,29(7):807-811.

[36] Mathieu C,Barnett AH,Brath H,et al.Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs.other oral agents in type 2 diabetes:a real-life worldwide observational study (EDGE) [J]. Int J Clin Pract.2013,67(10):947-956.

[37] Ahrén B,Schweize A,Dejaqer S,et al.Mechanisms of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans[J].Diabetes Obes Metab.2011,13(9):775-783.

[38] Holst JJ,Gromada J.Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans[J].Am J Physiol Endocrinol Metab.2004,287(2):E199-206.

[39] Ahrén B. GLP-1 for type 2 diabetes[J]. Exp Cell Res.2011,317(9): 1239–1245.

[40] Ahrén B,Schweizer A,Dejager S,et al.Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab.2009,94(4):1236-1243.