胡 英，俞正霞，蔣世峰，林 琳，曲 毅

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老年缺血性心臟病患者跨室壁復極離散度與心功能的相關性研究

胡 英，俞正霞，蔣世峰，林 琳，曲 毅*

（中國科學院上海臨床中心/上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院老年病科，上海 200031）

探討老年缺血性心臟病患者跨室壁復極離散度（TDR）與心功能之間的關系。選擇老年缺血性心臟病患者159例；同時收集同期健康體檢者143例為對照組；試驗組根據心臟超聲心功能參數聯合BNP定量評定心功能分級方程進行心功能分級，分為心功能Ⅰ?Ⅱ級亞組68例，Ⅲ級亞組55例，Ⅳ級亞組36例；以上病例均行12導聯心電圖檢查，在心電圖上分別測定T波峰末間期（Tp-e）、QTc、QTd、Tp-e/QTc，比較試驗組與對照組、試驗各亞組的Tp-e、QTc、QTd、Tp-e/QTc；行24h動態(tài)心電圖，觀察各病例室性心律失常發(fā)生情況。（1）對照組心電圖上各項指標與試驗組各指標比較，試驗組較對照組QTc顯著延長（＜0.05），Tp-e、QTd、Tp-e/QTc也顯著延長（＜0.01）；（2）心功能Ⅳ級組與Ⅰ?Ⅱ級組比較、Ⅳ級組與Ⅲ級組比較、Ⅲ級組與Ⅰ?Ⅱ級組比較，兩者各指標間差異均具有統計學意義（＜0.05）；（3）試驗組惡性心律失常發(fā)生率較對照組高（15.7%0.6%，＜0.05）；試驗組的Tp-e、QTd、Tp-e/QTc與惡性心律失常發(fā)生率呈正相關（＜0.05），對照組的各指標與惡性心律失常發(fā)生率均無明顯相關。（1）老年缺血性心臟病TDR增大，發(fā)生室性心律失常的風險增加；（2）缺血性心臟病患者心力衰竭嚴重程度對TDR有顯著影響，隨著心功能減退，TDR逐漸增大；TDR增大可在一定程度上反映心肌組織損害的嚴重程度。

老年人；心肌缺血；跨室壁復極離散度；心臟功能；心律失常

心源性猝死是心室肥厚及慢性心力衰竭患者的主要死因，近年來的研究證明，心衰患者發(fā)生惡性心律失?；蛐脑葱遭赖闹匾獧C制是跨室壁復極離散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）的異常增大[1,2]。隨著TDR學說的形成，近年來一些心電圖上的無創(chuàng)指標也在進一步的發(fā)展。隨著老齡化人口的不斷增加，老年慢性心衰患者的人數也隨之增加，而在老年慢性心衰患者中以缺血性心臟病為主，其惡性心律失常甚至心源性猝死的發(fā)生率相當高，故研究缺血性心臟病患者TDR，減少惡性心律失常的發(fā)生相當重要。目前國內通過心電學上的無創(chuàng)指標測量TDR的研究主要集中在研究TDR與室性心律失常、長QT綜合征、擴張性心肌病、Brugada綜合征、短QT間期綜合征的關系上[3]，同時發(fā)現TDR增大是諸多心律失常的重要電生理機制[4]，而與缺血性心臟病的關系的研究尚未見報道。本研究通過心電學上的無創(chuàng)指標觀測缺血性心臟病患者的TDR與心功能之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇在上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院門診或住院的老年缺血性心臟病患者159例（試驗組），男性87例，女性72例，年齡65～86（71.15±8.96）歲，病程平均（8.13±2.27）年。收集同期健康體檢者143名作為對照組，男性76名，女性67名，年齡65～78（69.45±5.70）歲。入選標準：經冠狀動脈造影明確診斷為冠心??；心率為竇律。排除標準：原發(fā)性心肌??；風濕性心臟??；肺源性心臟??；高血壓性心臟病；心肌炎；心房顫動；電解質紊亂；束支傳導阻滯；近2周內應用過明確影響QT間期的藥物，如單胺氧化酶抑制劑、非雙氫吡啶類鈣拮抗劑、Ⅰ和Ⅲ類抗心律失常藥物等；嚴重糖尿病控制不良者；甲狀腺功能亢進；預激綜合征。試驗組根據心臟超聲心功能參數和血腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）聯合定量評定心功能分級方程：心功能分級＝2.971＋0.001×BNP水平（ng/L）－0.159×FS（%）＋0.054×LVEF（%）[5]進行心功能分級，分為3個亞組即心功能Ⅰ-Ⅱ級亞組68例，Ⅲ級亞組55例，Ⅳ級亞組36例。有32例為不穩(wěn)定性心絞痛；急性心肌梗死18例；服用美托洛爾87例，他汀類藥物136例；其中合并有2型糖尿病的患者32例，均未服用磺酰脲類藥物，應用胰島素治療15例，雙胍類藥物21例；其他降糖藥14例；合并有高血壓58例，服用血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物16例，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物24例，鈣離子拮抗劑類藥物15例；合并有腦梗死史68例，服用阿司匹林57例，氯吡格雷34例；有慢性阻塞性肺病史26例，近2周內因感染應用過莫西沙星5例。

1.2 實驗方法

1.2.1 各組一般資料記錄 性別、年齡、病程、體質量指數（body mass index，BMI）、血壓、血脂、血糖、合并癥、其他基礎疾病、藥物服用等情況；試驗組測定BNP，同時行心臟超聲檢查，記錄左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，FS）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）；記錄各組12導聯靜息心電圖（走紙速度50mm/s，增益10mm/mV）。所記錄的心電圖要求圖形清晰、基線平穩(wěn)、無干擾。試驗組同時行24h動態(tài)心電圖檢測。

1.2.2 心電圖Tp-e、QTc、QTd、Tp-e/QTc測量 Tp-e間期（體表心電圖T波頂點至終點的距離）：由同一人分兩次不同時期測量，間隔時間＞6個月。確定T波的頂點和終點。T波頂點，即直立T波的最高峰上緣垂直與等電位線上緣的交點或者倒置T波的最低谷下緣垂直與等電位線下緣的交點。確定T波終點，即T波降支最陡峭處的切線與等電位線的交點，若u波與T波部分融合時，做T波下降支的延長線，取延長線與等電位線交點。然后測量二者的水平距離。采用目前認為較有測量價值的V2～V4導聯進行測量，測量3個連續(xù)心搏，有室性期前收縮或室速者測量發(fā)作前的3個連續(xù)心搏，最后取一平均值。用同樣的方法在半年后再次測量，取前后兩次測量的平均值即得Tp-e間期值。QT間期（體表心電圖QRS波起點至T波終點的距離）：同樣由同一人分兩次不同時期測量，間隔時間＞6個月。QT間期起點為QRS起點，終點為T波下降支與等電位線交點，當T波后有u波出現時，以T、u波間的最低點為界，雙向T波以下波最后回到等位線為準，在同一導聯連續(xù)測量3個心搏的QT間期、RR間期（這里統一取在V2導聯上測得的QT值），取其平均值，根據Bazets公式測出的校正后的QT間期，即為QTc。用同樣的方法在半年后再次測量，取前后兩次測量的平均值即得QTc值。QT離散度（同一心動周期不同導聯最大QT間期和最小QT間期的差值）：在每個導聯連續(xù)測量3個心搏的QT間期、RR間期，取其平均值，以不同導聯最長QT間期與最短QT間期的差值，即為QTd。用同樣的方法在半年后再次測量，取前后兩次測量的平均值即得QTd值。Tp-e/QTc值：用前測得的Tp-e值除以QTc值即得。用同樣的方法在6個月后再次測量，取前后兩次測量的平均值即得Tp-e/QTc值。

1.2.3 觀測24h動態(tài)心電圖不良室性心律失常發(fā)生情況 以“全”或“無”表示，計算各組發(fā)生率。不良室性心律失常包括舒張早期室性早搏（Ron T）、持續(xù)或非持續(xù)室性心動過速、室性顫動、室性撲動。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般情況比較

對照組、試驗組及其3亞組各受試者的性別構成比、年齡、BMI、血脂、血糖、心率方面比較，差異均無統計學意義（均＞0.05），試驗組各亞組在病程、高血壓患病率、糖尿病患病率比較差異均無統計學意義（均＞0.05；表1）。

2.2 試驗組3亞組患者BNP水平及心臟超聲心功能參數的比較

BNP水平及心臟超聲心功能參數LVEF及FS在不同心功能分級之間兩兩比較，差異均有統計學意義（＜0.05；表2）。

2.3 對照組與試驗組Tp-e、QTc、QTd、Tp-e/QTc的比較

試驗組較對照組QTc顯著延長（＜0.05），且Tp-e、QTd和Tp-e/QTc也顯著延長（＜0.01；表3）。

2.4 試驗組3亞組Tp-e、QTc、QTd、Tp-e/QTc的比較

心功能Ⅳ級亞組與Ⅰ?Ⅱ級亞組比較、Ⅳ級亞組與Ⅲ級亞組比較、Ⅲ級亞組與Ⅰ?Ⅱ級亞組比較，兩者各指標間差異均具有統計學意義（＜0.05；表4）。

2.5 惡性心律失常發(fā)生率比較及相關性分析

試驗組惡性心律失常發(fā)生率較對照組高（15.7%0.6%，＜0.05）；試驗組的Tp-e、QTd、Tp-e/QTc與惡性心律失常發(fā)生率呈正相關（＜0.05），對照組的各指標與惡性心律失常發(fā)生率均無明顯相關（＞0.05；表5）。

表1 對照組與試驗組3亞組受試者一般臨床情況比較

BMI: body mass index; TC: total cholesterol; FPG: fasting plasma glucose; CHD: coronary heart disease

表2 試驗組3亞組患者BNP水平及心臟超聲心功能參數的比較

BNP: brain natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction; FS: left ventricular fractional shortening. Compared with class Ⅰ-Ⅱsubgroup,*＜0.05; compared with class Ⅲ subgroup,#＜0.05

表3 對照組與試驗組Tp-e、QTc、QTd、Tp-e/QTc的比較

Tp-e/QTc takes the Tp-e/QTc×103value. Compared with the control group,*＜0.05,**＜0.01

表4 試驗組各亞組之間Tp-e、QTc、QTd、Tp-e/QTc的比較

Tp-e/QTc takes the Tp-e/QTc×103value. Compared with class Ⅰ-Ⅱsubgroup,*＜0.05;compared with class Ⅲsubgroup,#＜0.05

表5 對照組與試驗組Tp-e、QTc、QTd、Tp-e/QTc與惡性心律失常發(fā)生率相關性比較

3 討 論

自發(fā)現M細胞以來，越來越多的研究表明，心肌內、外膜及中膜（M細胞組成）3層心肌細胞之間的電生理異質性與室性心律失常的發(fā)生密切相關，Abi-Gerges等[6]提出中層M細胞較其他兩層心肌細胞具有完全不同的電生理特性，及更長的動作電位時程。在心肌缺血、肥厚等病理情況下，中層細胞的動作電位時程（action potential duration，APD）、復極時間的延長也最為顯著，從而導致心肌的TDR增大，這是病理狀態(tài)下（如心力衰竭、心肌梗死）形成惡性心律失常的一重要因素[7]。其離子機制可能是：鉀電流延遲整流（IK）主要影響心肌細胞復極，包含快慢兩種成分（IKs和IKr），中層心肌細胞的IKs明顯弱于心內、心外膜細胞，IKr在3層心肌細胞中卻無差別，致使中層心肌細胞APD較心內、心外膜明顯延長[8]。與之相對應，體表心電圖上反映TDR的指標Tp-e等也可發(fā)生變化。心肌在缺血狀態(tài)下，交感神經亢進，能增加TDR，同時，心肌肥厚時，中層心肌不應期較心肌內、外膜延長更多，導致TDR增大，故缺血性心臟病心力衰竭時TDR增大。本研究結果支持上述理論。

T波峰末間期（Tp-Te間期）相當于APD的3相后半部，心室復極從外膜開始，內膜和外膜復極最早完成，相當于Tp，中層M細胞復極最晚結束，相當于Te，從心臟整體看，它是整個心臟最早復極完畢到最晚復極完畢的時間間期。因此Tp-Te代表了不同層ADP的差異，可反映心肌的TDR[9,10]。Darbar等[11]在對123名藥物性長QT（LQT）綜合征患者的研究結果顯示，Tp-Te間期在藥物引起的LQT綜合征中，對引起的尖端扭轉型室速（TdP）具有重要的預測價值。Letsas等[9]提供了支持Tp-Te間期作為Brugada綜合征患者發(fā)生室速/室顫的直接證據。Anttonen等[12]發(fā)現，在短QT（SQT）綜合征患者中，發(fā)生心臟事件組的Tp-Te間期要比未發(fā)生心臟事件組明顯延長。老年2型糖尿病患者的Tp-Te與不良心律失常發(fā)生率呈正相關[13]。林曉明等[14]發(fā)現Tp-e可成為預測冠心病患者心血管事件、冠狀動脈病變和缺血程度的新指標。本研究中顯示Tp-Te間期隨著惡性心律失常的發(fā)生率增大而顯著延長，亦提示Tp-Te間期在預警心臟性猝死中的地位，這與以往的研究結果是相一致的。

Tp-e與QT間期的比值在最近的動物實驗中被證明與心室的TDR是一致的。然而，在不同物種的動物實驗中發(fā)現，Tp-e和QT同樣增大的情況下，正常心臟的Tp-e/QT維持在0.17～0.23這一范圍內[15,16]。在高室速風險的SQT綜合征患者中，Tp-e與正常人并無明顯差異，但其Tp-e/QT卻比正常人明顯增大。以上的證據提示Tp-e/QT比Tp-e能更準確地預測心律失常的發(fā)生。Gupta等[16]指出Tp-e/QT可以作為心律失常的預測指標之一，在LQT綜合征、SQT綜合征以及Brugada綜合征患者中Tp-e/QT都異常增大，并且總結之所以Tp-e/QT可以作為預測心律失常的更為敏感的指標，是因為Tp-e/QT排除了心率和QT變異性的影響，所以Tp-e/QT不受QT間期、心臟疾病的不同、心率等影響，對TDR的反應更為敏感[17]。目前對Tp-Te間期的意義和T波形成的機制存在爭議，還需要大量基礎及臨床研究以進一步明確，故本研究采用了心電圖上的幾項指標進行同時檢測，以更準確地判斷老年缺血性心臟病患者的TDR變化。研究中Tp-e、QTd、Tp-e/QTc 3項指標的值均＜0.01，QTc的值則＜0.05，提示Tp-e、QTd、Tp-e/QTc 3項指標的測定較QTc的測定更為有價值，這也是與以往研究證實的上述幾項指標形成的機制及其檢測的意義大小不同相符的。

缺血性心臟病是一種由冠心病引起的嚴重心肌功能失常及心肌結構改變的疾病。本研究通過檢測上述能夠反映TDR的無創(chuàng)心電學指標，觀察到缺血性心臟病老年人較健康老年人的TDR明顯延長，提示缺血性心臟病心肌組織變性、萎縮及纖維化等，心肌復極不一致，復極延長。本研究發(fā)現隨著心功能減退，TDR有逐步增大趨勢，提示TDR增大可在一定程度上反映心肌組織損害的嚴重程度。Tp-e和Tp-e/QT等是無創(chuàng)心電領域里發(fā)展起來的預測惡性心律失常、心血管事件及心源性猝死的新方法，也是臨床心電生理領域的新概念，對評估近期臨床預后、判斷心肌缺血程度、評估抗心律失常藥物療效、指導臨床治療均有重要意義，它也有望成為一種新的心功能分級的診斷標準。由于本研究病例數較少，因此無法判斷能否可用無創(chuàng)心電指標來評判心功能、對臨床心功能分級是能否具有指導意義；同時，由于研究在分組時未區(qū)分收縮性和舒張性心功能不全，因此無法了解兩者TDR大小的差異；另外，本研究也未在心功能糾正后復查有關TDR的指標，因此未能反過來證實心功能的改善是否也會帶來對TDR的改善。

[1] Antzelevitch C, Sicouri S, Di Diego JM,. Does Tpeak-Tend provide an index of transmural dispersion of repolarization[J]. Heart Rhythm, 2007, 4(8): 1114?1119.

[2] Sweeney MO. Sudden death in heart failure associated with left ventricular function: substrates, mechanism, and evidence based management, partⅠ[J]. Pacing Clin Electrophysiol, 2001, 24(5): 871?888.

[3] Wang CA, Gao YG. Research progress in Tpeak-Tend interval predicting sudden cardiac death[J]. Med Recapitulate, 2011.17(3): 390?392. [王才安, 高云光. T波峰末間期預警心臟性猝死研究進展[J]. 醫(yī)學綜述, 2011, 17(3): 390?392.]

[4] Wang XQ, Hong M, Chen Y,. The clinical role of the change in ECG transmural dispersion of repolarization for predicting cardiovascular diseases[J]. Med Frontier, 2012, 2(8): 159?160. [王秀瓊, 洪 梅, 陳 媛, 等. 心電圖跨室壁離散度變化對預測心血管病臨床意義的研究[J]. 醫(yī)藥前沿, 2012, 2(8): 159?160.]

[5] Zhang Y, Mao JY, Wang ZW,. Assessment value of whole blood-brain natriuretic peptide and echocardiographic parameters of cardiac function for clinical heart function of chronic heart failure patients [J]. Acta Acad Med Sin, 2012, 34(1): 62?65. [張 妍, 毛靜遠, 王占武, 等. 慢性心力衰竭患者全血腦鈉肽水平及心臟超聲心功能相關參數對臨床心功能分級的評估價值[J]. 中國醫(yī)學科學院學報, 2012, 34(1): 62?65.]

[6] Abi-Gerges N, Valentin JP, Pollard CE. Dog left ventricular midmyocardial myocytes for assessment of drug-induced delayed repolarization: short-term vatiability and proarrhythmic potential[J]. Br J Pharmacol, 2010, 159(1): 77?92.

[7] Akar FG. Left ventricular repolarization heterogeneity as an arrhythmic substrate in heart failure[J]. Minerva Cardioangiol, 2010. 58(2): 205?212.

[8] Zhao SZ, Chen XP, Zhong JH. Effect of benazepril on action potential duration of midmyocardial cell in rabbit models with dilated cardiomyopathy[J]. China J Mod Med, 2005, 15(20): 23?25. [趙書章, 陳小盼, 鐘江華. 貝那普利對擴張型心肌病中層心肌細胞動作電位時程的影響[J]. 中國現代醫(yī)學雜志, 2005, 15(20): 23?25]

[9] Letsas KP, Weber R, Astheimer K,. Tpeak-Tend interval and Tpeak-Tend/QT ratio as markers of ventricular tachycardia inducibility in subjects with Brugada ECG phenotype[J]. Europace, 2010, 12(2): 271?274.

[10] Izumi D, Chinushi M, Iijima K,. The peak-to-end of the T wave in the limb ECG leads reflects total spatial rather than transmural dispersion of ventricular repolarization in an anthopleurin-A model of prolonged QT interval[J]. Heart Rhythm, 2012, 9(5): 796?803.

[11] Darbar D, Kimbrough J, Jawaid A,. Persistent atrial fibrillation is associated with reduced risk of torsades de pointes in patients with drug-induced long QT syndrome[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 51(8): 836?842.

[12] Anttonen O, V??n?nen H, Junttila J,. Electrocardiographic transmural dispersion of repolarization in patients with inherited short QT syndrome[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol, 2008, 13(3): 295?300.

[13] Hu Y, Xu R, Ye MH,. The characteristic of transmural dispersion of repolarization in elderly patients with type 2 diabetes[J]. Chin J Difficult Complicated Cases, 2013, 12(6): 24?26. [胡 英, 徐 蓉, 葉明浩, 等. 老年2型糖尿病跨室壁復極離散度特點及其臨床意義探討[J]. 疑難病雜志, 2013, 12(6): 24?26.]

[14] Lin XM, Yang XL, Liu HL,. Clinical significance of Tpeak-Tend interval of coronary heart disease[J]. J China Med Univ, 2014, 43(3): 272?274. [林曉明, 楊希立, 劉鶴齡, 等. 冠心病患者T波峰?末間期的臨床意義[J]. 中國醫(yī)科大學學報, 2014, 43(3): 272?274.]

[15] Guo D, Zhou J, Zhao X,. L-type calcium channel recovery kineticsventricular repolarization: preserved membrane stabilizing mechanism across species[J]. Heart Rhythm, 2008, 5(2): 271?279.

[16] Gupta P, Patel C, Patel H,. T(p-e)/QT ratio as an index of arrhythmogenesis[J]. J Electrocardiol, 2008, 41(6): 567?574.

[17] Gold MR, Ip JH, Costantini O,. Role of microvolt T-wave alternans in assessment of arrhythmia vulnerability among patients with heart failure and systolic dysfunction[J]. Circulation, 2008, 118(20): 2022?2028.

（編輯: 周宇紅）

Correlation of transmural dispersion of repolarization and cardiac function in elderly patients with ischemic cardiac disease

HU Ying, YU Zheng-Xia, JIANG Shi-Feng, LIN Lin, QU Yi*

(Department of Geriatrics, Central Hospital of Xuhui District, Shanghai Clinical Center of Chinese Academy of Science, Shanghai 200031, China)

To investigate the relationship of transmural dispersion of repolarization (TDR) with cardiac function in the elderly patients with ischemic cardiomyopathy.A total of 159 elderly patients with ischemic cardiomyopathy identified by coronary angiography were enrolled in this study as test group, and another 143 volunteers receiving physical examination during the same period were subjected as controls. According to the cardiac function equation based on the echocardiographic parameters of cardiac function combined with brain natriuretic peptide (BNP), the test group was divided into 3 subgroups: classⅠ-Ⅱ (＝68), classⅢ (＝55), and classⅣ (＝36). With the aid of standard 12-lead ECG, their Tp-e interval (an interval from the peak to the end of the T wave), QTc interval, QTd (QT dispersion), and Tp-e/QTc ratio were measured and calculated, then the results were compared between the subgroups. Dynamic electrocardiograhy (Holter monitor) was employed to observe the incidence of ventricular arrhythmia.(1)The Tp-e interval (＜0.01), QTc interval (＜0.05), QTd (＜0.01), and Tp-e/QTc ratio (＜0.01) were more longer or higher in test group than in the control group. (2) There were significant differences in the above indices between the classⅣ and class Ⅰ-Ⅱsubgroups, class Ⅳ and classⅢsubgroups, and class Ⅲ and classⅠ-Ⅱsubgroups (＜0.05). (3) The incidence of malignant arrhythmia was obviously higher in the ischemic cardiomyopathy group than in control group (15.70.6%,＜0.05). There were positive correlations of Tp-e interval, QTd, and Tp-e/QTc ratio with arrhythmia incidence in the test group (＜0.05). While these indices had no relationship with malignant arrhythmia in control group.(1) In the elderly with ischemic cardiomyopathy, the larger their TDR is, the higher risk of ventricular arrhythmia they have. (2) For these patients, the severity of heart failure significantly affects their TDR, with cardiac dysfunction severer, and the TDR larger. So, the extent of TDR can partly reflect the severity of cardiac muscle tissue.

aged; myocardial ischemia; transmural dispersion of repolarization; cardiac function; arrhythmia

R541.7

A

10.3724/SP.J.1264.2014.000209

2014?07?14;

2014?11?08

曲 毅, E-mail: drquyi@163.com