李 健，羅 影，劉春娜，劉新宇，李熙東，劉媛媛

白塞病 (Bechet′s disease)是一種不明原因的累及多系統(tǒng)并可反復(fù)發(fā)作和緩解的血管炎。1937年土耳其皮膚科醫(yī)師Hulusi Behcet首先描述了其經(jīng)典的三聯(lián)征:眼葡萄膜炎或眼色素層炎、口腔潰瘍和生殖器潰瘍 (眼 -口 -生殖器三聯(lián)綜合征)。神經(jīng)系統(tǒng)受累者稱為神經(jīng)白塞病(Neuro-Behcet′s disease，NBD)，病理改變可見小血管周圍灶性軟化、炎性浸潤、膠質(zhì)增生、血管內(nèi)血栓形成和易發(fā)于腦干的脫髓鞘，亦有中性粒細(xì)胞炎癥累及腦及其他器官而并無血管炎證據(jù)的報道［1］。NBD雖然較其他并發(fā)癥發(fā)生率低，但其預(yù)后不良?，F(xiàn)將本院2006—2012年收治的15例NBD患者進(jìn)行回顧性分析，以掌握其臨床特點(diǎn)，提高本病診斷的正確率。

1 資料與方法

1．1 一般資料 15例NBD患者均符合國際白塞病學(xué)術(shù)大會研究組制定的新的白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，其中男9例，女6例;年齡28～66歲，平均44．1歲;病程1．5～15．5年，平均7．2年;出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的時間在確定白塞病后8個月～12．5年，平均4．4年。

1．2 方法 回顧性分析15例NBD患者的臨床資料，包括臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)、腦脊液檢查結(jié)果、其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及預(yù)后;并對8例患者進(jìn)行隨訪，對該病的發(fā)展規(guī)律進(jìn)行分析總結(jié)。

2 結(jié)果

2．1 臨床癥狀 15例患者中，口腔潰瘍15例(100%);不規(guī)則發(fā)熱11例(73%);針刺反應(yīng)陽性10例 (67%)，陰性5例 (33%);生殖器潰瘍9例(60%);皮膚病變 (結(jié)節(jié)性紅斑或假性毛囊炎)8例 (53%);眼部病變 (表現(xiàn)玻璃體混濁、角膜炎、葡萄膜炎)7例(47%);關(guān)節(jié)腫痛6例 (40%)。

2．2 神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn) 15例患者中，首次起病表現(xiàn)為頭痛3例 (20%)，視物模糊、復(fù)視 3例 (20%)，偏癱 3例(20%)，運(yùn)動型失語2例 (13%)，雙下肢無力2例 (13%)，抽搐1例 (7%)，意識障礙1例 (7%)。單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害12例 (80%)，周圍神經(jīng)損害2例(13%)，兩者同時合并者1例 (7%)。

2．3 影像學(xué)特點(diǎn) MRI檢查顯示，15例患者中有13例為顱腦病灶，且均為多發(fā)病灶;2例為脊髓病灶。急性期表現(xiàn)為T1加權(quán)像等信號或低信號，T2加權(quán)像高信號 (見圖1～3)。病變部位:半球 (皮質(zhì)、白質(zhì)、基底核)9例 (60%)，腦干6例 (40%)，小腦4例 (27%)，丘腦2例 (13%)，脊髓2例 (13%，均位于頸段，超過3個節(jié)段)。13例顱腦病變患者共有48個病灶，每例患者有2～6個病灶，平均 3．7個;其中基底核 14個(29%)，腦葉13個 (27%)，腦室周圍白質(zhì)8個 (17%)，腦干7個 (15%)，小腦4個 (8%)，丘腦2個 (4%)。

圖1 T2加權(quán)像示腦橋長T2斑片狀異常信號Figure1 T2-weighted image showed patchy distributed long T2 abnormal signal in pons

圖2 T2加權(quán)像示右丘腦、右額葉長T2斑片狀異常信號Figure2 T2-weighted image showed patchy distributed long T2 abnormal signal in right thalamus and frontal lobe

圖3 T2加權(quán)像示左枕葉、右半卵圓中心長T2斑片狀異常信號Figure3 T2-weighted image showed patchy distributed long T2 abnormal signal in left occipital lobe and right semioval center

2．4 腦脊液檢查 15例患者均行腦脊液檢查，腦脊液壓力為100～240 mm H2O(1 mm H2O=0．098 kPa)，壓頸壓腹試驗(yàn)顯示椎管無梗阻。細(xì)胞數(shù):12例細(xì)胞數(shù)在 (0～6) ×106/L，3例細(xì)胞數(shù)在 (15～40)×106/L。腦脊液蛋白為正常至輕度增高 (20～62 mg/dl)。7例腦脊液送檢IgG 24 h合成率、寡克隆區(qū)帶 (OB)、髓鞘堿性蛋白 (MBP)、抗髓鞘因子(AMSF)和白介素6(IL-6)檢測，其中IgG 24 h合成率均正常，AMSF(1．9～3．5 μg/L，參考值 0 ～1．1 μg/L)、IL-6(3．1 ～10．3 ng/L，參考值 0 ～2．4 ng/L)水平均升高;5例OB陽性，2例OB陰性;5 例 MBP 為 0．58 ～16．45 nmol/L(參考值＜0．55 nmol/L)，2例正常。

2．5 其他實(shí)驗(yàn)室檢查 15例患者均檢測血清補(bǔ)體 C3、補(bǔ)體 C4、IgA、IgM、IgG、C反應(yīng)蛋白 (CRP)水平及紅細(xì)胞沉降率(ESR)。4例補(bǔ)體 C3、C4水平稍高，分別為 1．91 ～ 2．35 g/L(參考值 0．90 ～1．80 g/L)和 0．87 ～ 1．45 g/L(參考值0．10～0．40 g/L)，11例正常。10例 IgA、IgM 水平稍高，分別為 4．23～5．59 g/L(參考值0．70 ～4．00 g/L)和 2．87 ～3．18 g/L(參考值 0．40 ～2．30 g/L)，5 例正常;15例IgG水平均正常。ESR及CRP水平均升高，分別為20～78 mm/h(參考值0～19 mm/h)和5．2 ～36．2 mg/L(參考值0～5．0 mg/L)?？闺p鏈 DNA抗體(dsDNA)、抗核抗體 (ANA)、抗可溶性核抗原 (ENA)均陰性。

2．6 治療與隨訪 15例患者均口服潑尼松40～60 mg/次，1次/d;靜脈滴注環(huán)磷酰胺1．0 g/次，1次/周，共2周，治療約1個月癥狀緩解后逐漸減量至停藥。15例患者均好轉(zhuǎn)出院，其中7例遺留神經(jīng)功能障礙 (雙下肢癱、偏癱、運(yùn)動性失語)，無死亡病例;2例病程10年以上者生活不能自理。隨訪8例，其中5例治療過程中反復(fù)緩解-復(fù)發(fā)，2例無復(fù)發(fā)，1例腦干損害死亡。

3 討論

白塞病一般好發(fā)于青壯年，可累及皮膚和黏膜、眼睛、關(guān)節(jié)、血管系統(tǒng)［3］、肺、胃腸道［4-5］和神經(jīng)系統(tǒng)［6］，累及神經(jīng)系統(tǒng)的概率為4% ～49%［7］。盡管對白塞病的臨床認(rèn)知逐漸加深，但其致病因素目前尚未明確，有研究表明可能與病毒感染、細(xì)菌感染、遺傳、免疫學(xué)、纖溶蛋白缺陷等多種因素有關(guān)。

NBD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，最常見的癥狀是頭痛、無力、麻木感;最常見的神經(jīng)系統(tǒng)體征是反射亢進(jìn)、向上跖反射、軀體感覺異常;另外，錐體束征、腦神經(jīng)麻痹、假性延髓征和小腦征也很常見［8］。本組資料顯示，NBD主要損害在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NBD的診斷無特異性血清學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)，診斷主要根據(jù)臨床癥狀，所以臨床醫(yī)師要注意詳盡的病史采集和典型的臨床表現(xiàn)。臨床上在診斷NBD時，需除外其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如與神經(jīng)系統(tǒng)感染、多發(fā)性硬化 (MS)、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)梅毒等鑒別。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的腦脊液細(xì)胞數(shù)會明顯高于NBD患者，且腦脊液生化檢測糖、氯化物及蛋白的改變明顯異常，不同于NBD。NBD患者多有口腔、陰部潰瘍，腦干為主要受累部位，這均有別于MS;室周卵圓形病灶常提示MS，而NBD無此表現(xiàn);融合的室周病灶同樣罕見于NBD，但卻可見于MS和中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病患者;MS的腦干病灶即使在急性期也常很小，NBD患者在慢性期可見腦干和/或小腦萎縮、體積明顯縮小，而這種局部的繼發(fā)性改變在MS患者中卻很少見到;如果病變累及頸髓，也可以提供鑒別，MS很少延伸數(shù)個節(jié)段，而NBD則病灶廣泛且累及多個節(jié)段。視神經(jīng)脊髓炎與NBD均累及脊髓節(jié)段較長，但前者同時伴有視神經(jīng)病變，可與NBD相鑒別。神經(jīng)梅毒患者的血清及腦脊液中梅毒抗體陽性可與NBD進(jìn)行鑒別。

顱腦CT及MRI檢查對腦、腦干及脊髓病變有診斷價值，急性期MRI診斷的敏感度高達(dá)96．5%，可用于NBD診斷及治療效果隨訪觀察。本組15例患者均進(jìn)行MRI檢查，提示半球和腦干病變最常見，小腦、丘腦、脊髓病變相對少見。MRI的表現(xiàn)具有“可逆性”的特點(diǎn)，急性期過后或者經(jīng)過治療后MRI顯示病灶的體積可縮小或消失。因此，MRI對NBD的診斷、鑒別診斷及預(yù)后評估都具有重要的意義。

腦脊液檢查對NBD的診斷有重要參考價值，且具有鑒別診斷價值，有利于將NBD與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染鑒別。Akman-Demir等［9］在 NBD患者的腦脊液中檢測到OB陽性，但目前仍未有證據(jù)表明其與B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理過程相關(guān)。MBP增高，提示 NBD患者也有脫髓鞘改變。AMSF、ESR增高，均提示白塞病的活動性。IL-6持續(xù)增高，提示患者預(yù)后不良。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)NBD患者好轉(zhuǎn)后腦脊液IL-6水平明顯下降［10］，其鑒別NBD慢性進(jìn)展期和急性恢復(fù)期的敏感度和特異度分別為 92．0% 和 94．7%［11］，因此腦脊液IL-6水平可作為監(jiān)測治療和預(yù)后評估的有效指標(biāo)之一。有時在缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀的白塞病患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和蛋白增高，提示NBD可能存在亞臨床型。因此，腦脊液檢查是診斷NBD的重要手段之一。在NBD的病程中均可見到急性期ESR和CRP水平升高，而隨著病情的控制，這兩項(xiàng)炎性指標(biāo)大多可以正常，因此其可作為觀察疾病活動性及療效的指標(biāo)。

目前仍未發(fā)現(xiàn)根治NBD的方法，治療目的在于控制癥狀，防止多臟器損害，減緩病程進(jìn)展。主要藥物為激素、秋水仙堿、細(xì)胞毒素類藥物 (如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、干擾素)和血漿置換，對NBD的治療效果均不十分理想。應(yīng)用這些種類藥物時需注意藥物的不良反應(yīng)及禁忌證，盡量減少其他系統(tǒng)的損害，避免延誤治療。NBD致死率較高，其預(yù)后取決于不同的臨床癥狀、病程進(jìn)展情況和對激素的反應(yīng)情況［12］。脊髓型和周圍神經(jīng)型預(yù)后較好，腦膜腦炎型和腦干型預(yù)后不良。詳細(xì)的病史采集及早診斷、早治療有望成為降低NBD病死率的重要因素。

1 王維治，侯世芳．白塞病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)［J］．中國實(shí)用內(nèi)科雜志，1998，18(11):642-644．

2 No authors listed．Criteria for diagnosis of Beh?et′s disease．International Study Group for Beh?et′s Disease ［J］．Lancet，1990，335(8697):1078-1080．

3 朱燕林，苗莉，郭立琳，等．以心臟占位為主要表現(xiàn)的白塞病7例分析 ［J］．疑難病雜志，2012，11(12):916．

4 張定國，林湫泠，王立生，等．成人腸白塞病臨床特征和內(nèi)鏡特點(diǎn)分析 ［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(2):660．

5 劉輝，劉秀鵬．腸白塞病一例診治并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) ［J］ ．中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(8):2681．

6 朱紀(jì)婷，李智文，林艾羽，等．神經(jīng)白塞病4例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí) ［J］．疑難病雜志，2010，9(11):842．

7 Kidd D．Neurological complications of Beh?et′s syndrome［J］．ACNR，2003，3(1):8-11．

8 Sakane T，Takeno M，Suzuki N，et al．Beh?et′s disease ［J］． N Engl J Med，1999，341(17):1284-1291．

9 Akman-Demir G， Serdaroglu P，Tasci B．Clinical patterns of neurological involvement in Beh?et′s disease:evaluation of 200 patients．The Neuro-Beh?et Study Group［J］．Brain，1999，122(Pt 11):2171-2182．

10 Fujikawa K，Aratake K，Kawakami A，et al．Successful treatment of refractory neuro-Behcet′s disease with infliximab:a case report to show its efficacy bymagnetic resonance imaging，transcranial magnetic stimulation and cytokine profile ［J］． Ann Rheum Dis，2007，66(1):136-137．

11 Hirohata S，Kikuchi H，Sawada T，et al．Clinical characteristics of neuro-Behcet′s disease in Japan:a multicenter retrospective analysis ［J］．Mod Rheumatol，2012，22(3):405-413．

12 Siva A，Hirohata S．Beh?et′s syndrome and the nervous system［M］ //Yazici Y，Yazici H．Beh?et′s syndrome．New York:Springer，2010:95-113．