劉艷軍，李海濤，刁增利，閆 杰，王志軍，葛慶鋒，劉培光

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，是心內(nèi)科最常見的急危重癥之一，主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死，其主要機(jī)制是由于動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)血栓形成。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù) (PCI)，尤其是急診直接PCI及擇期PCI是ACS重要的治療手段，而行PCI前后抗血小板聚集藥物的應(yīng)用非常重要。目前常用的抗血小板聚集藥物主要包括:阿司匹林、氯吡格雷及血小板膜糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是臨床應(yīng)用最多的抗血小板聚集藥物，而其誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率的增加引起了臨床重視。幾種常用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 (如鹽酸替羅非班、依替非巴肽)均可以引起血小板減少癥?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對鹽酸替羅非班所致的極重度血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù) ＜20×109/L)報(bào)道較少。本院收治PCI后亞急性支架內(nèi)血栓形成后再次應(yīng)用鹽酸替羅非班導(dǎo)致的極重度血小板減少癥1例，現(xiàn)將診治過程報(bào)道如下。

1 病例簡介

患者，男，64歲，因“心前區(qū)疼痛9 d”于2013－07－29入院。9 d前無明顯誘因突發(fā)心前區(qū)疼痛、胸悶，伴大汗，無惡心嘔吐，無肩背部放射痛，就診于外院，診斷為“冠心病、急性前壁心肌梗死”。15年前患腦梗死，目前無后遺癥;高血壓病史14年，最高170/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);否認(rèn)糖尿病病史。入院查體示:體溫36.5℃，脈搏98次/min，呼吸頻率19次/min，血壓143/78 mm Hg。皮膚無淤點(diǎn)、淤斑;雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音;心界向左擴(kuò)大，心率98次/min，心律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及額外心臟雜音;腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張;雙下肢無水腫。入院心電圖示:V1～V2導(dǎo)聯(lián)呈 QS型，Ⅰ、aVL、V3～V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置。入院心肌損傷標(biāo)志物 (肌酸激酶40 U/L、肌酸激酶同工酶2.8 U/L、肌紅蛋白33.4 μg/L、肌鈣蛋白0.08μg/L)正常。初步診斷:(1)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，近期前間壁心肌梗死，心功能Ⅱ級;(2)高血壓病3級，極高危; (3)陳舊性腦梗死。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查示:血小板計(jì)數(shù)206×109/L，凝血四項(xiàng)、肝腎功能正常。超聲心動圖示:節(jié)段性室壁運(yùn)動異常，左心增大 (左心房直徑43.9 mm、左心室舒張末期內(nèi)徑64.9 mm)，左房室瓣反流(中度)，右房室瓣反流 (輕度)，主動脈瓣反流 (輕度)，左心功能減低，左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)為34%。入院后給予阿司匹林腸溶片 (拜阿司匹林)300 mg口服，1次/晚;氯吡格雷75 mg口服，1次/d。入院第3天經(jīng)右橈動脈行冠狀動脈造影示:右冠狀動脈中段30%局限性狹窄，后側(cè)支中遠(yuǎn)段50%局限性狹窄，前降支近段至遠(yuǎn)段彌漫性80% ～95%狹窄，回旋支中段發(fā)出第2鈍緣支分叉處50%狹窄。于前降支遠(yuǎn)段至近段分別置入樂普2.75×36.00 mm、3.00×29.00 mm、3.00×18.00 mm支架各1枚。術(shù)后常規(guī)抗血小板治療，給予拜阿司匹林300 mg口服，1次/晚;氯吡格雷75 mg口服，1次/d;同時(shí)皮下注射低分子肝素鈣0.40 ml，1次/12 h;并靜脈泵入鹽酸替羅非班 0.14 μg·kg－1·min－1，持續(xù) 36 h。治療過程中無牙齦出血，無腹痛、腹瀉，無黑便等內(nèi)出血癥狀，無皮膚淤血、淤斑。復(fù)查血常規(guī):血小板計(jì)數(shù)276×109/L。停止鹽酸替羅非班靜脈泵入后24 h患者突發(fā)胸痛，心電圖示:V1～V6、Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)ST段弓背抬高，15 min后出現(xiàn)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯?？紤]冠狀動脈支架內(nèi)亞急性血栓形成。急診經(jīng)右股動脈行冠狀動脈造影示:前降支近開口約2 mm處支架近段100%閉塞。遂于前降支行球囊擴(kuò)張成形術(shù) (PTCA)及血栓抽吸，術(shù)后給予拜阿司匹林100 mg口服，1次/晚;替格瑞洛90 mg口服，2次/d;同時(shí)靜脈維持泵入肝素鈉注射液0.1μ·kg－1·min－1和鹽酸替羅非班 0.14 μg·kg－1·min－1;停止皮下注射低分子肝素鈣。第2次PCI后當(dāng)天復(fù)查血常規(guī):血小板計(jì)數(shù)125×109/L，提示血小板計(jì)數(shù)正常。術(shù)后第4天復(fù)查血常規(guī):血小板計(jì)數(shù)1×109/L，血紅蛋白106 g/L。遂停止靜脈泵入鹽酸替羅非班及肝素鈉，并先后給予甲強(qiáng)龍40 mg稀釋后靜脈注入，2次/d，共注入1 d。連續(xù)2 d復(fù)查血常規(guī):血小板計(jì)數(shù)(1～2) ×109/L。術(shù)后第6天因患者痰中帶血絲，停止口服拜阿司匹林及替格瑞洛，同時(shí)靜脈輸注血小板12 U(1個治療量)。2 d后復(fù)查血常規(guī):血小板計(jì)數(shù)43×109/L。考慮PCI后，為預(yù)防再次出現(xiàn)支架內(nèi)血栓，故再次給予拜阿司匹林100 mg口服，1次/晚;替格瑞洛90 mg口服，2次/d。第2次PCI后第10天查血常規(guī):血小板計(jì)數(shù)104×109/L，提示血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常 (見圖1)。

圖1 血小板計(jì)數(shù)和血紅蛋白變化曲線Figure1 Platelets and hemoglobin curves

2 討論

血小板在PCI后支架內(nèi)血栓形成過程中起著非常重要的作用，本例患者即出現(xiàn)亞急性支架內(nèi)血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是目前臨床上最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物，臨床上常用的鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板GPⅡb/Ⅲa受體可逆性拮抗劑，可以阻斷血小板聚集的最終通道，從而減少PCI后的血栓形成，降低缺血性心血管事件的發(fā)生。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是血小板減少癥，被稱為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑誘導(dǎo)血小板減少癥 (glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists induced thrombocytopenia，GIT)，發(fā)生率在0.5% ～5.6%;其中鹽酸替羅非班所致的輕、重度血小板減少癥發(fā)生率分別2.3% 和0.3%，罕見極重度血小板減少。GIT 判定標(biāo)準(zhǔn)［1－3］:GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑應(yīng)用24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L時(shí)視為輕度血小板減少癥，＜50×109/L時(shí)視為重度血小板減少癥，＜20×109/L時(shí)視為極重度血小板減少癥。關(guān)于GIT的機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為自身免疫反應(yīng)是重要原因，如藥物與GPⅡb/Ⅲa的精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)序列結(jié)合，產(chǎn)生出新的表位，此表位可提高抗血小板抗體的親和力［4］。拜阿司匹林、氯吡格雷和肝素都可以造成血小板減少癥，故在考慮GIT之前，應(yīng)當(dāng)除外合用肝素誘發(fā)血小板減少癥 (heparin induced thrombocytopenia，HIT)的可能［5－7］。Ⅰ型HIT多發(fā)生于肝素應(yīng)用后1～2 d，雖有血小板計(jì)數(shù)的降低，但程度較輕，一般仍在參考范圍內(nèi) 〔(100～300)×109/L〕，而 ＜100×109/L者罕見;Ⅱ型HIT雖較嚴(yán)重，但發(fā)生較晚，多在初次接觸肝素后的4～14 d。與HIT不同的是，GIT可分為5類［8］:(1)急性重癥血小板減少 (＜10×109/L)，發(fā)生于第1次應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后的12 h內(nèi);(2)急性血小板減少，發(fā)生于第2次應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的12 h內(nèi);(3)延遲發(fā)生的血小板減少，發(fā)生于第2次應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后的5～7 d內(nèi);(4)第1次或第2次應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后的過敏反應(yīng);(5)由于血小板聚集造成的假性血小板減少。GIT較HIT出現(xiàn)早，多于應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑后1～24 h內(nèi)就可以出現(xiàn)，而停藥后恢復(fù)也較快，多于停藥后1 ～6 d 即可恢復(fù)至參考范圍［3，5－9］。因此，在應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測［2，7］，應(yīng)用后2～4 h內(nèi)復(fù)查血常規(guī)，以求盡早發(fā)現(xiàn)GIT。

本例患者一直應(yīng)用低分子肝素、拜阿司匹林及氯吡格雷，且第1次行PCI后應(yīng)用鹽酸替羅非班36 h后患者血小板計(jì)數(shù)正常。繼續(xù)應(yīng)用拜阿司匹林、替格瑞洛(第2次行PTCA后更換，考慮可能存在氯吡格雷抵抗)和普通肝素，第2次應(yīng)用鹽酸替羅非班92 h后復(fù)查血常規(guī)提示血小板計(jì)數(shù)1×109/L極重度減少，24 h后復(fù)查血小板計(jì)數(shù)仍為 (1～2) ×109/L(行血小板手工計(jì)數(shù))，根據(jù)上述HIT與GIT的區(qū)別，考慮患者可能為GIT。停止鹽酸替羅非班及肝素后第4天血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)，考慮與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體發(fā)生免疫反應(yīng)有關(guān)。本例患者初次應(yīng)用鹽酸替羅非班并未發(fā)生血小板減少，而停止鹽酸替羅非班后再次應(yīng)用則出現(xiàn)血小板極重度減少，考慮為GIT第2類情況 (即急性血小板減少，發(fā)生于第2次應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的12 h內(nèi))。本文提示臨床應(yīng)用鹽酸替羅非班等非肽類藥物時(shí)要密切監(jiān)測血常規(guī)，尤其是給藥12 h內(nèi);同時(shí)也提醒停止應(yīng)用鹽酸替羅非班后再次應(yīng)用時(shí)可能會發(fā)生更嚴(yán)重的血小板減少。本例患者因嚴(yán)重血小板減少合并出血傾向，給予輸注血小板后第2～3天血小板迅速恢復(fù)至正常，但輸注血小板的目的僅是預(yù)防重要臟器出血。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為鹽酸替羅非班引起的血小板減少一般不會引起出血，但臨床工作中要注意極重度血小板減少時(shí)應(yīng)盡早停用抗血小板藥物，高度警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。本例患者血小板極重度減少，但并未出現(xiàn)明顯出血，由此提示臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)密觀察血小板減少情況及出血風(fēng)險(xiǎn)，是否盡早輸注血小板還有待商榷，尤其像本例患者已出現(xiàn)支架亞急性血栓形成，輸注血小板時(shí)更應(yīng)慎重。

綜上所述，通過對本例患者再次應(yīng)用鹽酸替羅非班引起極重度血小板減少提示:鹽酸替羅非班可以引起嚴(yán)重的血小板減少，尤其是首次應(yīng)用鹽酸替羅非班停藥后再次應(yīng)用鹽酸替羅非班更容易引起極重度血小板減少，但血小板輸注后可以很快恢復(fù)正常。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)用鹽酸替羅非班時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，同時(shí)記錄總結(jié)鹽酸替羅非班所致血小板減少的臨床數(shù)據(jù)，為更好地應(yīng)用此類藥物提供依據(jù)。

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