謝勇雷陳雷招寶

（1豐城市中醫(yī)院藥劑科，江西 豐城 331100；2豐城市人民醫(yī)院科教科）

右旋糖酐致26例患者死亡原因分析

謝勇1雷陳1雷招寶2

（1豐城市中醫(yī)院藥劑科，江西 豐城 331100；2豐城市人民醫(yī)院科教科）

目的：分析右旋糖酐致死亡的原因，供臨床安全用藥參考。方法：檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普資訊網(wǎng)，以“右旋糖酐”、“死亡”、“致死”、“休克”、“過敏反應(yīng)”、“嚴(yán)重”等為檢索詞檢索截至2013年9月右旋糖酐致死亡的病例報告，分析其致患者死亡的原因。結(jié)果：共檢索到右旋糖酐致死病例報告25篇（26例），其中19例患者死于過敏性休克。右旋糖酐致患者死亡的主要原因是與其他藥物混合靜脈滴注，特別是與復(fù)方丹參注射液的混合靜脈滴注；與高致過敏性休克的藥物先后靜脈滴注是致死亡的次要原因，醫(yī)務(wù)人員對患者過敏史和對患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的漠視也是重要的致死原因之一。結(jié)論：謹(jǐn)慎選擇用藥人群、嚴(yán)格控制用藥適應(yīng)證、單獨靜脈滴注、加強用藥后30 min內(nèi)的不良反應(yīng)監(jiān)測等是避免右旋糖酐致死亡的根本辦法。

右旋糖酐；死亡；藥品不良反應(yīng)；原因分析

右旋糖酐是補充血容量、改善微循環(huán)的血漿代用品，用于各種休克、血栓性疾病、預(yù)防術(shù)后血栓形成等[1]。法國49所公立和私立醫(yī)院1991年6月-1992年10月統(tǒng)計本品致類過敏反應(yīng)的發(fā)生率為9%，在19 593例患者中的發(fā)生率為0.27%，其中 20%為嚴(yán)重不良反應(yīng)[2]。由于本品臨床應(yīng)用廣泛，其藥品不良反應(yīng)（ADR）報道屢見不鮮。分析本品致患者死亡的原因，供臨床安全用藥參考。

1 資料來源與檢索策略

檢索中國知網(wǎng)中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979年-2013年9月）、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（1998年-2013年9月）和維普資訊網(wǎng)（1989年 -2013年9月），以“右旋糖酐”、“死亡”、“致死”、“休克”、“過敏反應(yīng)”、“嚴(yán)重”等作為檢索詞進(jìn)行搭配組合檢索，下載病例報告原文。

2 統(tǒng)計與分析方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者性別、年齡、原患疾病、食物與藥物過敏史、給藥途徑與劑量、聯(lián)合用藥、死亡結(jié)論等資料較完整的病例報告。剔除綜述文獻(xiàn)和重復(fù)病例報告。

統(tǒng)計納入病例報告中患者的性別、年齡、原患疾病、食物與藥物過敏史、給藥途徑與劑量、聯(lián)合用藥品種、用藥與死亡地點、出現(xiàn)ADR與死亡時間、死亡診斷、死亡前臨床表現(xiàn)與體征等，對死亡原因進(jìn)行分析。

3 結(jié)果

3.1 年齡與性別分布

共檢索到本品致死亡病例26例。死亡患者男性占比較高（18例，69.2%），18歲以上的成年人占比較高（25例，96.2%），60歲以上者占比較高（12例，46.2%），見表1。

表1 患者年齡與性別分布

3.2 原患疾病與過敏史

肺部感染3例，冠心病 3例，腦動脈硬化、短暫性腦缺血或供血不足、外傷性出血各2例，下腔靜脈血栓形成、動脈硬化閉塞癥、慢性腎炎、尿毒癥、前列腺增生伴急性尿潴留、膿腫手術(shù)、清宮術(shù)、上消化道出血、慢性胃炎、干細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移、硬皮病、甲亢、嗜鉻細(xì)胞癌、左側(cè)肢體活動不靈各1例。

未報告藥物與食物過敏史19例，無藥物及食物過敏史5例，藥物過敏史2例（磺胺類藥物過敏1例，氧氟沙星和能量合劑過敏1例）。

3.3 給藥途徑與滴速

26例均為靜脈滴注（以下簡稱靜滴）給藥。滴速：40滴 /min 3例，60滴 /min 1例，滴速不明22例。

3.4 聯(lián)合用藥

單獨應(yīng)用者 9例，混合靜滴 10例，先后靜滴7例。本品與高致過敏性休克藥物聯(lián)合使用的情況見表2。

表2 與高治過敏性休克藥物聯(lián)合使用情況

3.5 用藥與死亡地點、ADR發(fā)生與死亡時間

26例用藥與死亡地點均在二級及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)。ADR與死亡發(fā)生時間見表3。

表3 ADR發(fā)生與死亡時間分布

3.6 臨床癥狀、體征與死亡原因

患者死前的臨床癥狀與體征表現(xiàn)多樣化，但以過敏性休克的臨床表現(xiàn)為主。

死亡結(jié)論：過敏性休克 19例，誘發(fā)心臟病 2例，未給出死亡結(jié)論5例。報告中描述較多的臨床癥狀和體征有：口唇（面）發(fā)紺19例，胸悶13例，呼吸困難13例，血壓下降（或測不出，或＜80／50 mmHg）12例，呼吸急促6例，意識喪失（障礙）5例，心慌4例，面色蒼白4例，口吐白沫3例，四肢抽搐3例。

3例進(jìn)行了尸體解剖和組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)多器官及組織黏膜出血點，肺、肝、腎、脾、腦等重要臟器充血、淤血、水腫，支氣管和支氣管內(nèi)黏液性分泌物堵塞，肺、胃、脾、腎等有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。

4 討論

4.1 死亡原因分析

4.1.1 與復(fù)方丹參注射液混合靜滴本品與復(fù)方丹參注射液混合靜滴者 6例[3-8]，1例在靜滴復(fù)方丹參注射液4 d后改用本品靜滴5 min、搶救15 min后死亡[9]。鑒于此，有人提出本品與復(fù)方丹參注射液不宜（混合）配伍使用[10]。

4.1.2 與高致過敏性休克藥物的聯(lián)合使用是致死亡的重要原因除了復(fù)方丹參注射液以外，本品還與氨基酸、能量合劑、川芎嗪、腦蛋白水解物、頭孢唑林鈉、克林霉素、燈盞花素等藥物合用[11-15]。 上述藥品均為高致過敏性休克的藥物，有的甚至有致過敏性休克死亡的報告[16-23]。

4.1.3 醫(yī)務(wù)人員漠視患者發(fā)生的ADR和藥物過敏史1例 5歲患兒在第 1天使用本品后出現(xiàn)高熱，體溫高達(dá)39.5℃，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)正常。但在第2天醫(yī)生又輸注本品，導(dǎo)致體溫升高至40℃，繼之出現(xiàn)煩躁、嘔吐、意識喪失、血壓下降、呼吸心跳停止，搶救無效死亡[24]。1例 57歲的男性患者在使用頭孢唑林鈉和能量合劑后出現(xiàn)過敏性休克，4 h后由于患者血壓下降而使用本品擴(kuò)容，致使患者血壓進(jìn)一步下降（為 0），過敏性休克反應(yīng)加重，最終導(dǎo)致患者死亡[11]。1例 35歲女性患者住院期間使用氧氟沙星和能量合劑曾經(jīng)出現(xiàn)過敏性休克，8 d后又使用本品加復(fù)方丹參注射液混合靜滴，致使過敏性休克再現(xiàn)，搶救8 h后呼吸心跳停止死亡[4]。

上述3例患者都有藥物過敏史，醫(yī)務(wù)人員仍未謹(jǐn)慎使用本品。還有的患者對磺胺類藥物過敏，使用本品后迅速發(fā)生過敏性休克，搶救30 min后死亡[25]。

4.1.4 搶救措施欠妥有的醫(yī)務(wù)人員在本品致患者發(fā)生過敏性休克以后，未將腎上腺素作為首選搶救藥物，腎上腺素應(yīng)用不及時，藥量不足等，也是導(dǎo)致?lián)尵炔划?dāng)，甚至導(dǎo)致患者死亡的原因[26]。

4.1.5 用藥人群與適應(yīng)證的選擇上存在問題本品適應(yīng)證有嚴(yán)格規(guī)定[1]，將本品用于前列腺增生、清宮術(shù)、慢性胃炎、肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移、硬皮病、甲亢、嗜鉻細(xì)胞癌、左側(cè)肢體活動不靈等值得商榷。尤其是在高血壓、心功能不全的患者使用本品應(yīng)極其慎重[15]。

4.1.6 藥品質(zhì)量存在問題本品也可能存在原料不純，混雜多糖或蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)可作為抗原引起過敏反應(yīng)[27]，有報告6例嚴(yán)重過敏反應(yīng)均由同一個生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品所致[28]，考慮與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)。

4.2 安全用藥建議

為保證患者安全使用右旋糖酐，下列建議可供參考：①嚴(yán)格按右旋糖酐使用說明書用藥，禁止非適應(yīng)證用藥；慎重選擇用藥人群，對該藥及同類制劑有過敏史者禁用，過敏體質(zhì)患者慎用。②應(yīng)單獨靜滴，不可與其他藥物混合靜滴，尤其是不可與復(fù)方丹參注射液混合靜滴。③醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員要詢問患者用藥史和藥物過敏史，同時更應(yīng)注重ADR史的詢問，對藥物過敏史的患者應(yīng)慎重用藥。④醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員（特別是護(hù)士）要加強對患者用藥后30 min以內(nèi)的觀察，密切觀察患者的用藥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)情況及時報告，冷靜應(yīng)對。⑤醫(yī)院應(yīng)加強醫(yī)務(wù)人員藥源性過敏性休克搶救知識與技能的培訓(xùn)，掌握搶救藥品尤其是腎上腺素和搶救器械的使用。⑥一旦患者發(fā)生右旋糖酐所致的過敏性休克應(yīng)就地?fù)尵取?/p>

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◆醫(yī)藥快訊◆

FDA批準(zhǔn)治療ⅣA型黏多糖貯積癥藥物Elosufase α上市

美國FDA于2014年2月 14日批準(zhǔn)拜馬林（Biomarin）制藥公司的Elosufase α（商品名：Vimizim）注射液上市，用于治療ⅣA型黏多糖貯積癥（又稱Morquio氏綜合征）。

ⅣA型黏多糖貯積癥特征為N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏或活性顯著下降，該酶的缺乏可致黏多糖分解代謝底物KS和C6S在全身細(xì)胞的溶酶體處貯積，導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞、組織及器官功能異常。本藥可提供外源性N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶，促進(jìn)溶酶體吸收，增加黏多糖底物KS和C6S分解代謝。

本藥的安全性和有效性通過一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗證明，試驗時長24周。試驗的首要終末指標(biāo)為與基線相比第24周時6分鐘步行距離的改變，其他終末指標(biāo)包括與基線相比第24周時3分鐘爬樓梯速度變化和尿KS水平變化。試驗結(jié)果顯示，與接受安慰劑患者相比，每周接受本藥治療的患者6分鐘步行距離為22.5米，但爬樓梯速率無顯著差別；隔周接受本藥治療的患者，6分鐘步行距離和爬樓梯速度與接受安慰劑患者相似。接受本藥治療的患者，尿KS水平減低高于接受安慰劑患者。

本藥最常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、嘔吐、頭痛、惡心、腹痛、寒戰(zhàn)、疲勞。

（來源：http://www.fda.gov）

Cause of Death Analysis of 26 Cases Induced by Dextran

Xie Yong1，Lei Chen1，Lei Zhaobao2（1 Pharmacy Department of Fengcheng City Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jiangxi Fengcheng 331100，China；2 Department of Science and Education of the People’s Hospital of Fengcheng City）

Objective：To analyze the cause of death induced by dextran so as to provide a reference for the safety of clinical medication.Methods:Through the retrieval of CNKI，WANFANG MED ONLINE and VIP Information Network and by key word searching to search the death case report caused by dextran up to September of 2013 and analyzed the cause of death of the patients.Results:About 26 death cases induced by dextran were reported in 25 articles，of which 19 patients died of anaphylactic shock.The main death cause of patients induced by dextran was the mixed intravenous drip of dextran with other medicines，especially with compound danshen injection.The secondary cause of death was the use of drugs which may induce anaphylactic shock in high risk before or after the intravenous drip of dextran.One of the other reasons was the disregard of patients’history of allergies and adverse drug reactions by medical personnel.Conclusion:The fundamental approaches to avoid the death caused by dextran should be the careful selection of medication group of people，strict control of the drug indications，intravenous drip of single medicine and strengthening the monitoring of adverse reaction of dextran within 30 min after the drug administration.

Dextran；Death；Adverse Drug Reaction；Cause Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.05.002

2013-10-26）

謝勇，男，主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。

雷招寶，男，主任藥師。研究方向：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和科研管理。通訊作者E-mail：fcslzb@163.com