林茂　魏振東　涂彩霞

黃褐斑（melasma）是一種常見(jiàn)的獲得性對(duì)稱(chēng)性的色素沉著性皮膚病，常發(fā)生于面部，多見(jiàn)于育齡期女性，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療困難，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的精神壓力，影響生活質(zhì)量。本病好發(fā)于Fitzpatrick Ⅲ～Ⅴ型的人群，國(guó)外報(bào)道西班牙裔白人發(fā)病率約8.8%，在東南亞女性中高達(dá)40%，男性約20%[1]。我國(guó)尚缺乏全國(guó)范圍內(nèi)的大樣本調(diào)查研究，有報(bào)道在四川涼山地區(qū)的發(fā)病率約13.61%[2]。黃褐斑的病理特征主要是表皮黑素細(xì)胞活性增強(qiáng)，表皮全層黑素顆粒增加，真皮游離黑素顆粒和噬黑素細(xì)胞增加[3]。此外，近年研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑皮損處毛細(xì)血管增生，提示抗血管生成治療可能是一個(gè)新的治療方向[4]。黃褐斑的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，已知的發(fā)病因素包括遺傳背景、紫外線照射、性激素水平的改變等。一項(xiàng)全球調(diào)查顯示，黃褐斑患者中47.8%有家族史[5]。而紫外線照射可能通過(guò)促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖、遷移和產(chǎn)生黑素，并增加多種細(xì)胞因子的釋放，誘發(fā)或加重黃褐斑[1]。最近研究顯示，在IV～VI型的深膚色人群中，可見(jiàn)光也可增加黃褐斑的發(fā)病幾率[4]。此外，黃褐斑好發(fā)于妊娠期和使用避孕藥的婦女，且黃褐斑皮損處黑素細(xì)胞表面雌激素受體表達(dá)升高，提示雌激素可能是黃褐斑加重的原因之一[6]。其他可能的發(fā)病因素還包括：甲狀腺疾病、化妝品使用等[1]。

黃褐斑的治療首先要盡可能去除誘因，包括避免日曬、應(yīng)用遮光劑、停用避孕藥等。在此基礎(chǔ)上，可選用外用脫色劑、化學(xué)剝脫、激光治療、系統(tǒng)治療等。

1 外用脫色劑

黃褐斑是一種色素沉著性疾病，因此外用藥物的治療目標(biāo)主要是干擾黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素的過(guò)程。酪氨酸酶是黑素生成過(guò)程中最重要的限速酶，也是黃褐斑治療的主要靶基。

1.1氫醌（Hydroquinone）：氫醌是研究最多的外用脫色劑，臨床應(yīng)用已有50年的歷史。它是一種酚類(lèi)化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為1，4二羥基苯酚，能夠抑制酪氨酸和酚氧化酶的酶促氧化。通過(guò)對(duì)巰基的抑制從而抑制黑素的生成，并且作為酪氨酸酶的一種基質(zhì)。它可以與組氨酸共價(jià)結(jié)合并與酪氨酸酶活性位點(diǎn)上的銅發(fā)生反應(yīng)。它還可以抑制RNA以及DNA的合成，從而可能改變黑素體的合成，因此可以選擇性損傷黑素細(xì)胞[7]。多項(xiàng)研究顯示2%～8%氫醌具有良好的脫色作用，但其副作用限制了其臨床應(yīng)用[8]。首先，氫醌具有皮膚刺激性，25%的患者發(fā)生接觸性皮炎[9]；還有散在報(bào)道可誘發(fā)外源性褐黃?。╡xogenous ochronosis）；此外，氫醌通過(guò)皮膚吸收，經(jīng)過(guò)肝臟代謝可產(chǎn)生苯衍生物，具有致癌風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，2006年美國(guó)FDA要求所有含氫醌的化妝品和非處方藥必須提供嚴(yán)格的臨床觀察數(shù)據(jù)以證明其安全性[11]。目前，三重聯(lián)合霜（含4%氫醌、0.01% 氟輕松、0.05%維A酸）是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一含氫醌的黃褐斑治療藥物。但考慮到其中所含激素的副作用，治療限制在每日2次，不超過(guò)6個(gè)月[9]。而歐盟則在2001年全面禁止氫醌作為化妝品成分使用，但可作為處方藥使用[11]。

1.2 維A酸類(lèi)（Retinoids）：維A酸類(lèi)可通過(guò)促進(jìn)表皮更替，抑制黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)，增加其他藥物的吸收，從而治療黃褐斑。維A酸（Tretinoin）還可直接抑制酪氨酸酶及酪氨酸酶相關(guān)蛋白1、2的合成，干擾黑素生成，從而用于多種色素沉著性皮膚病的治療[12]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，0.1%維A酸每晚1次外用40周，68%的患者獲得好轉(zhuǎn)或明顯改善，起效時(shí)間約24周。組織學(xué)檢查顯示，表皮色素減少了36%。最常見(jiàn)的副作用是紅斑和脫屑，見(jiàn)于88%的患者[13]。另一項(xiàng)印度的研究顯示，0.1%的阿達(dá)帕林凝膠治療14周后，患者的黃褐斑面積與嚴(yán)重程度評(píng)分（MASI）下降了41%，略好于0.05%維A酸（37%），但副作用更輕，患者耐受性更佳，因此可能比維A酸更適合用于長(zhǎng)期治療[14]。

1.3壬二酸（Azelaic acid）：壬二酸是糠秕孢子菌產(chǎn)生的一種二羧酸，是一種弱效的酪氨酸酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，還可能通過(guò)干擾線粒體呼吸鏈和DNA合成，對(duì)黑素細(xì)胞具有抑制增殖作用和細(xì)胞毒性。另一個(gè)可能的作用機(jī)制是通過(guò)減少自由基抑制黑素生成[15]。常見(jiàn)的副作用包括：瘙癢、輕度紅斑、脫屑和灼熱感。和維A酸類(lèi)聯(lián)合外用具有良好的安全性[16]。針對(duì)IV～VI型皮膚黃褐斑患者的研究顯示，20%的壬二酸對(duì)于表皮型的黃褐斑具有良好療效，在治療6個(gè)月時(shí)，療效優(yōu)于2%的氫醌，在治療24周時(shí)，療效相當(dāng)于4%的氫醌[17]。

1.4曲酸（Kojic acid）：曲酸是米曲菌（Aspergilline oryzae）等真菌分泌的一種酪氨酸酶抑制劑，可通過(guò)螯合酪氨酸酶上的銅離子抑制其活性[18]。臨床常用的濃度是1%～2%。有報(bào)道顯示，曲酸/羥基乙酸的混合制劑治療黃褐斑療效與氫醌/羥基乙酸混合制劑相當(dāng)，但曲酸制劑的皮膚刺激性更強(qiáng)[19]。另一項(xiàng)研究顯示，曲酸/氫醌的混合制劑療效優(yōu)于倍他米松/氫醌制劑[18]。

1.5維生素C：維生素C可與酪氨酸酶銅離子結(jié)合，減少多巴醌的形成，抑制黑素生成。但維生素C水溶劑易快速氧化而失去活性，限制了其臨床應(yīng)用[16]。隨機(jī)雙盲研究顯示，維生素C離子導(dǎo)入法（iontopheresis）治療12周可明顯改善黃褐斑，但缺乏長(zhǎng)期隨訪觀察[20]。

1.6熊果苷（Arbutin）/脫氧熊果甙（deoxyarbutin）：熊果苷是從杜鵑花科植物熊果（Uva ursi folium）的葉中分離得到的一種具有脫色作用的單體，是氫醌的一種天然存在形式。可通過(guò)抑制酪氨酸酶和TRP-2抑制黑素小體成熟。而人工合成的脫氧熊果苷是一種更強(qiáng)的酪氨酸酶抑制劑，體外具有和氫醌相當(dāng)?shù)囊种颇⒐嚼野彼崦富钚缘哪芰16]。日本采用3%脫氧熊果苷治療日光性雀斑樣痣，其長(zhǎng)期療效優(yōu)于氫醌。但高于3%濃度的脫氧熊果苷可導(dǎo)致色素沉著。其對(duì)黃褐斑的治療尚缺乏大樣本研究[21]。

1.7甘草提取物（Licorice extract）：甘草的活性成分甘草苷（liquiritin）和異甘草苷（isoliquiri tin）具有抑制酪氨酸酶及抗炎作用[15]。有報(bào)道20例患者采用甘草提取物每日2次連用4周，配合遮光劑，其中16例獲得痊愈，而20例基質(zhì)對(duì)照組僅1例痊愈[22]。

1.8黃豆胰酶抑制劑（Soybean trypsin inhibitor）：黃豆胰酶抑制劑可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞吞噬黑素小體所必須的蛋白酶激活受體2（protease-activated receptor-2，PAR-2）通路，從而抑制黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)[23]。有報(bào)道黃豆胰酶抑制劑可用于治療雀斑樣痣，但對(duì)黃褐斑的治療尚缺乏可靠的臨床研究報(bào)道[24]。

1.9鞣花酸（Ellagic acid）：鞣花酸是來(lái)源于植物的抗氧化劑，可作為酪氨酸酶底物抑制黑素生成[25]。有報(bào)道1%的鞣花酸外用治療10例黃褐斑患者，6個(gè)月后10例患者色素含量均獲得明顯改善[26]。

1.10寡肽類(lèi)（Oligopeptides）：最近研究顯示，寡肽類(lèi)可能成為替代氫醌的新一類(lèi)酪氨酸酶抑制劑。研究顯示，5例患者采用0.01%的十肽菌素外用16周后，所有患者色素消退均>50%，且副作用輕微[27]。但尚缺乏大樣本研究。

2 化學(xué)剝脫

化學(xué)剝脫法可減少角質(zhì)層厚度，去除表皮黑素，促進(jìn)其他藥物吸收，可用于治療黃褐斑。但此方法具有皮膚刺激性，可導(dǎo)致炎癥后色素沉著，尤其是深色皮膚的患者更應(yīng)注意。

2.1羥基乙酸（Glycolic acid）：羥基乙酸是食物來(lái)源的α-羥基酸，可呈pH值依賴性抑制酪氨酸酶活性。有報(bào)道顯示，不同濃度的羥基乙酸剝脫治療黃褐斑，其中52.5%以上濃度的羥基乙酸作用3min即可獲得臨床改善[28]。另一項(xiàng)印度的研究顯示，10%的羥基乙酸每晚外涂2周，再用50%的羥基乙酸剝脫治療，每月1次，治療3個(gè)月后表皮型和混合型的黃褐斑患者M(jìn)ASI評(píng)分顯著下降。另有報(bào)道20%～70%羥基乙酸剝脫，每2周1次，8次后MASI評(píng)分下降達(dá)83.1%[29]。

2.2水楊酸（Salicylic acid）：水楊酸是一種β-羥基酸，具有角質(zhì)剝脫和抗炎作用，可用于黃褐斑和痤瘡的炎癥后色素沉著治療。Ejaz的研究顯示， 30%水楊酸剝脫，每2周1次，共12次，可明顯降低MASI評(píng)分，15%的患者出現(xiàn)結(jié)痂。治療結(jié)束隨訪12周，所有患者M(jìn)ASI評(píng)分均有所回升，但都低于治療前[30]。

2.3 Jessner溶液：Jessner溶液是含14%水楊酸、14%乳酸及14%雷鎖辛的酒精溶液，是一種角質(zhì)剝脫劑。有報(bào)道Jessner溶液治療黃褐斑的療效與30%的水楊酸相當(dāng)，低于20%三氯乙酸[31]。

2.4其他：近年報(bào)道20%三氯乙酸或20%～60%氨基果酸剝脫治療黃褐斑也有效[32]，但尚缺乏大樣本研究。

3 激光及其他光療

由于黑素具有較寬的吸收光譜，黑素小體熱弛豫時(shí)間短（50～500ns），且長(zhǎng)波長(zhǎng)的激光可到達(dá)真皮淺層，因此，一些激光及其他光療設(shè)備可用于治療黃褐斑[33]。但由于其具有損傷靶細(xì)胞周?chē)＝M織的風(fēng)險(xiǎn)，還可能造成炎癥后色素沉著，因此，推薦用于外用治療無(wú)效的患者。對(duì)深色膚色（IV～VI型）的患者更應(yīng)慎用[9]。

3.1 Q開(kāi)關(guān)Nd：YAG激光：Jeong等采用Q開(kāi)關(guān)Nd：YAG激光（1 064nm，7mm，5～7ns，1.6～2.0J/cm2，2 passes）治療13例黃褐斑患者，取得與三重聯(lián)合霜（含4%氫醌、0.01% 氟輕松、0.05%維A酸）相似的療效。常見(jiàn)副作用為輕度紅斑、疼痛。Wattanakrai采用Q開(kāi)關(guān)Nd：YAG激光聯(lián)合2%氫醌治療22例真皮型和混合型黃褐斑，每周1次，治療5次，有效率（92.5%）明顯優(yōu)于單用氫醌組（19.7%），但3例患者出現(xiàn)點(diǎn)狀色素脫失，隨訪中4例患者出現(xiàn)病情反跳[34]。

3.2 強(qiáng)脈沖光（IPL）：Goldman等采用強(qiáng)脈沖光（560nm，3.0～3.5 ms，14～18J/cm2）聯(lián)合三重聯(lián)合霜治療56例中重度黃褐斑，MASI評(píng)分顯著低于單用三重聯(lián)合霜治療組，但皮膚刺激的發(fā)生率也增加[35]。

3.3 CO2點(diǎn)陣剝脫激光：CO2點(diǎn)陣剝脫激光可非選擇性地破壞表皮，在皮膚的微損傷區(qū)域，包含黑素顆粒的表皮碎片可通過(guò)真皮表皮交界處轉(zhuǎn)運(yùn)出皮膚，從而減少色素沉著。Trelles報(bào)道，60例表皮型和混合型的黃褐斑患者，采用1次CO2點(diǎn)陣剝脫激光（10 600nm，11.3 J/cm2，350 ns，1 pass）治療，療效優(yōu)于Kligman配方（氫醌 5%，異維A酸 0.1%， 地塞米松0.1%），且12個(gè)月后仍維持療效。激光組副作用輕微，治療后的結(jié)痂在6～8天可自行消退[36]。但目前這種設(shè)備用于黃褐斑的治療還未得到大部分醫(yī)生的認(rèn)可，原因是潛在的色素沉著風(fēng)險(xiǎn)以及較長(zhǎng)的停工期。

3.4 1550nm非剝脫性點(diǎn)陣鉺激光：1550nm非剝脫性點(diǎn)陣鉺激光治療黃褐斑的療效存在爭(zhēng)議。Kroon等[37]報(bào)道采用非剝脫性點(diǎn)陣鉺激光（1 550nm，7 mJ，level 5 and 7，8 passes）治療4次，療效與混合制劑（5%氫醌+0.05%異維A酸+0.1%曲安奈德）相當(dāng)。75%的患者在治療后出現(xiàn)曬傷樣紅斑，持續(xù)1～3天。然而，另一項(xiàng)Wind的研究顯示，1550nm非剝脫性點(diǎn)陣鉺激光治療反而引起色素沉著加重[38]。這一治療的有效性有待進(jìn)一步研究。

4 系統(tǒng)治療

4.1維生素 C、E：維生素C、E具有顯著的抗氧化作用，可以抑制黑素生成。有報(bào)道顯示，大劑量的維生素C（每日3g靜點(diǎn)）單用及聯(lián)合維生素E治療黃褐斑均有效，但聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單用維生素C[39]。

4.2氨甲環(huán)酸（Tranexamicacid）：氨甲環(huán)酸具有抗纖維蛋白溶解作用，用于治療出血性疾病。其結(jié)構(gòu)有部分與酪氨酸酶相似，可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制起到減少黑素生成的作用，但具體治療機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道外用加口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，8周以后達(dá)明顯改善，組織病理顯示黑素含量及毛細(xì)血管增生均有明顯下降[40]。

4.3原花青素（Procyanidin）：原花青素是植物來(lái)源的一種黃酮類(lèi)分子，具有強(qiáng)烈的抗氧化和抗炎作用。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究顯示，每日2次口服原花青素和維生素A、C、E的復(fù)合制劑，4～8周后皮損黑素含量明顯降低，而安慰劑對(duì)照組無(wú)明顯改善，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[41]。

盡管近年來(lái)報(bào)道了多種治療黃褐斑的新方法，但黃褐斑的治療仍是臨床的一大難點(diǎn)。皮膚刺激性和炎癥后色素沉著的風(fēng)險(xiǎn)限制了很多外用藥物和激光治療的使用。對(duì)黃褐斑色素沉著機(jī)制的進(jìn)一步研究有助于尋找新的治療方向。

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[收稿日期]2014-05-08 [修回日期]2014-06-12

編輯/李陽(yáng)利