劉奕志 董夏

?綜述?

干細胞與晶狀體再生

劉奕志 董夏

白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)是目前治療白內(nèi)障的唯一有效措施。然而，人工晶狀體作為替代材料，仍然存在一些如屈光調(diào)節(jié)力差以及術(shù)后眩光等未能克服的缺陷。尋找更理想的晶狀體替代物及低等兩棲類動物（如蠑螈）強大的晶狀體再生能力，為晶狀體再生的研究提供了原動力和依據(jù)。近年來，人們已探索出將胚胎干細胞/誘導(dǎo)的多能干細胞在體外誘導(dǎo)分化為類晶狀體樣結(jié)構(gòu)的培養(yǎng)方法，為白內(nèi)障的治療開辟了新的思路。晶狀體再生的研究為探索晶狀體正常發(fā)育機制及晶狀體疾病的發(fā)生和防治提供了新的平臺。晶狀體再生的成功也將為白內(nèi)障的防治帶來里程碑性的突破。本文擬總結(jié)晶狀體正常發(fā)育過程及其調(diào)控機制，回顧國內(nèi)外對晶狀體體內(nèi)再生能力的研究成果，并對目前人們探索利用胚胎干細胞和誘導(dǎo)的多能干細胞再造晶狀體的研究進展作一概述，希望對干細胞與晶狀體再生的后續(xù)相關(guān)研究提供一定的借鑒。

干細胞； 再生； 白內(nèi)障； 細胞分化

白內(nèi)障是全球首位致盲性眼病，占致盲性眼病的25﹪～50﹪；白內(nèi)障也是我國致盲的首要病因，占全國盲人總數(shù)的40﹪～70﹪[1]。上世紀人工晶狀體的發(fā)明為廣大白內(nèi)障患者帶來了光明，白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)是目前治療白內(nèi)障的常規(guī)治療方案。然而，屬于假體材料的人工晶體植入后可能會引起慢性刺激導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥；另外，人工晶體不僅價格不菲，更不具備靈敏且精確的生理調(diào)節(jié)能力，甚至術(shù)后常常出現(xiàn)眩光癥狀而影響視覺質(zhì)量[2]。這些人工晶狀體固有的缺陷促使人們?nèi)ヌ剿餍碌陌變?nèi)障治療方法。近年來，再生醫(yī)學(xué)發(fā)展迅猛，為多種疑難疾病提供了新的治療思路和希望。人們通過現(xiàn)代組織工程學(xué)技術(shù)已經(jīng)研制出多種生物性的人造組織，如人造皮膚、軟骨、血管等。如果可以誘導(dǎo)晶狀體再生形成類似正常晶狀體的結(jié)構(gòu)，一方面可以避免人工晶體的諸多弊端，維持患者眼部生理及功能平衡；另一方面可以通過建立晶狀體體外發(fā)育模型和病理模型，探索晶狀體發(fā)育過程中各因素的影響作用，探討晶狀體相關(guān)疾病的發(fā)生機制及其防治措施。晶狀體再生的成功將為白內(nèi)障的防治帶來里程碑性的突破。

低等脊椎動物在晶狀體損傷或摘除后可以再生出完整的晶狀體，而高等哺乳動物的晶狀體再生能力則相對較弱；在體外，晶狀體上皮細胞亦可分化為具有晶狀體纖維細胞特征的細胞[3-4]。這些都表明，人體晶狀體再生的可能性。而胚胎干細胞（embryonic stem cell，ESC）和誘導(dǎo)的多能干細胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）在體外也已能成功誘導(dǎo)出晶狀體前體細胞和擬晶狀體——一種透明折光立體結(jié)構(gòu)，這些研究都為晶狀體再生研究注入了新活力，帶來了新希望。

干細胞向晶狀體的再生過程其實是在體外或體內(nèi)模擬胚胎期晶狀體的發(fā)育進程。因此，為了實現(xiàn)晶狀體的再生必須首先對正常胚胎期晶狀體在時間和空間上的演變和調(diào)控過程進行細致的研究。

一、晶狀體的正常發(fā)育

1.晶狀體發(fā)育的形態(tài)學(xué)特點：晶狀體的正常發(fā)育在維持整個眼球的正常發(fā)育中扮演至關(guān)重要的角色，晶狀體誘導(dǎo)不良常導(dǎo)致角膜及視網(wǎng)膜的發(fā)育缺陷。在胚胎發(fā)育中，晶狀體來源于表皮外胚層。視泡與表皮外胚層接觸后，誘導(dǎo)表皮外胚層增厚形成晶狀體板(lens placode)，隨后晶狀體板內(nèi)陷入視杯內(nèi)，并逐漸脫離表皮外胚層，形成晶狀體泡(lens vesicle)。晶狀體泡后側(cè)細胞逐漸拉伸延長，形成初級纖維細胞，而前側(cè)細胞則分化為晶狀體上皮細胞[5]。晶狀體上皮細胞終生具備增殖活力，可以不斷增殖并向赤道部遷移，分化成次級晶狀體纖維，包繞初級纖維形成洋蔥樣的晶狀體組織[6-7]。發(fā)育成熟的晶狀體包括前囊膜上的單層上皮細胞和從前囊膜一直延伸到后囊膜的晶狀體纖維細胞[8](圖1)。由此可見，晶狀體的結(jié)構(gòu)相對簡單，是再生醫(yī)學(xué)的一個良好的研究對象，此外由于血眼屏障的存在，晶狀體呈現(xiàn)免疫豁免狀態(tài)，因此可以推測晶狀體具備組織再生重建的良好條件。

圖1 晶狀體早期發(fā)育過程

2.晶狀體發(fā)育過程中的調(diào)控因子：胚胎發(fā)育過程中，晶狀體形態(tài)學(xué)水平的改變是通過各種內(nèi)源和外源調(diào)節(jié)因子在時間和空間上相互協(xié)同從而形成的復(fù)雜而精細的發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡(luò)而實現(xiàn)的。多項研究表明晶狀體發(fā)育與多種生長因子和信號通路相關(guān)，包括FGF、TGF和Wnt通路[9]。FGF信號通路在前原基形成[10]、晶狀體細胞增殖[11]、以及晶狀體纖維細胞的分化[12-13]等過程中都有重要作用。低濃度FGF可促進大鼠原代晶狀體上皮細胞增殖，中濃度促進細胞遷移，而高濃度FGF則可促進纖維細胞分化[14]。許多BMP受體、TGF-β受體、以及其絲/蘇氨酸激酶受體也都發(fā)現(xiàn)在晶狀體中表達[15]，并且在晶狀體原基形成中發(fā)揮作用。敲除BMP4基因可導(dǎo)致嚴重的晶狀體原基分化缺陷[16]。BMP-7缺陷小鼠亦表現(xiàn)出晶狀體非正常分化所致的眼發(fā)育異常[17]。BMP配體抑制劑noggin可以抑制小鼠晶狀體初級纖維細胞的分化。此外，近期發(fā)現(xiàn)BMP家族對于FGF誘導(dǎo)的次級晶狀體纖維細胞分化具有重要的作用[18]。同時，Wnt信號通路的各個成分在晶狀體發(fā)育的整個階段均持續(xù)表達，在晶狀體發(fā)育中亦發(fā)揮重要調(diào)控作用[19-20]。Lrp基因編碼Wnt通路的共同受體，LRP家族通過和β-catenin通路作用，從而在Wnt-Fz通路中發(fā)揮作用，發(fā)生該基因突變的純合子小鼠胚胎不能形成正常的晶狀體上皮[21]。因此，完整的Wnt信號通路對正常晶狀體上皮的形成具有不可替代的作用。FGF通路啟動后，Wnt開始介導(dǎo)細胞延長和β-crystallin的累積[22]。當Wnt通路拮抗劑Sfrp2過表達時，局部晶狀體纖維細胞的有序排列出現(xiàn)錯亂，提示W(wǎng)nt信號通路在晶狀體纖維細胞的有序生長和極性排列有關(guān)[23]。此外，Pax6、Sox2、Sox1、cMaf/Maf和Prox1等[24]內(nèi)源轉(zhuǎn)錄因子也被證實參與調(diào)控晶狀體生長分化。其中Sox1、Prox1、cMaf對晶狀體上皮細胞伸長及γ-crystallin的表達發(fā)揮重要作用。大量研究表明，Pax6是調(diào)控晶狀體發(fā)育中不可或缺的一種因子。Pax6能夠促進過渡區(qū)晶狀體上皮細胞脫離細胞周期及晶狀體纖維分化，對晶狀體的早期發(fā)育及后期的晶狀體纖維分化進程的有著舉足輕重的作用[25-26]。Pax6基因缺陷往往導(dǎo)致晶狀體發(fā)育不全、小眼球和無虹膜等。而且，過高或過低的Pax6表達均會導(dǎo)致眼球發(fā)育缺陷。由此可見，F(xiàn)GF、BMP、Wnt等外源生長因子以及Pax6等內(nèi)源分子在晶狀體發(fā)育過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用（圖2）。

圖2 晶狀體發(fā)育過程中各種調(diào)節(jié)因子的作用

二、干細胞和晶狀體再生

（一）晶狀體的再生

晶狀體除了正常發(fā)育外，是否還能再生？研究人員對此進行了大量的探討。研究發(fā)現(xiàn)：不同種類的動物具有不同的晶狀體再生機制。在低等的兩棲類動物（如蠑螈）中，晶狀體通過背側(cè)虹膜根部色素上皮細胞（pigment epithelium cells, PECs）的轉(zhuǎn)分化實現(xiàn)再生[27]：PECs在晶狀體切除術(shù)后開始增殖并轉(zhuǎn)分化為無色素柱狀細胞，進而形成晶狀體泡，并最終形成完整晶狀體[27]。而在成年高等脊椎動物（如兔、鼠）中，晶狀體再生則依賴于囊袋的存在，通過殘留在其囊膜上的晶狀體上皮細胞的增殖和遷移來實現(xiàn)晶狀體部分再生。此外，不同物種晶狀體的再生能力也有差異[28]。一些低等兩棲類動物具有較強的晶狀體再生能力，蠑螈在晶狀體切除后10 d就能再生出晶狀體泡，而相比之下，高等哺乳動物晶狀體的再生能力則較弱。Gwon等[29]發(fā)現(xiàn)兔眼在晶狀體摘除術(shù)后3 ～ 5周，囊袋周邊部出現(xiàn)了再生的晶狀體組織；本課題組的前期研究也觀察到了兔眼中類似的晶狀體再生現(xiàn)象，此再生晶狀體同樣具有某些天然晶狀體的蛋白質(zhì)特征[30-31]；在臨床上，筆者也觀察到在白內(nèi)障術(shù)后不久的兒童眼的晶狀體囊膜周邊部也形成部分透明的再生晶狀體樣結(jié)構(gòu)。然而，研究也發(fā)現(xiàn)即使在哺乳動物實驗效果最好的兔眼再生實驗中，這些再生的晶狀體樣組織都呈無序生長，并不具備與天然晶狀體類似的結(jié)構(gòu)及光學(xué)性能[32]。

那么，晶狀體的再生是如何調(diào)控的呢？晶狀體再生和晶狀體正常發(fā)育兩個過程應(yīng)具有諸多相似之處。在信號調(diào)節(jié)方面，各種體內(nèi)外實驗顯示晶狀體再生過程也受如FGFs、FGF受體和prox1等發(fā)育信號的調(diào)節(jié)，晶狀體上皮細胞增殖的有效刺激在于細胞接觸抑制的解除及FGF等生長因子的刺激[33-34]。然而，晶狀體的再生也并非是其發(fā)育過程的簡單重復(fù)。可見，如何優(yōu)化晶狀體再生的條件；如何克服纖維細胞無序生長來獲得具有生理功能的再生晶狀體需要進一步深入探討研究。

（二）干細胞在再生晶狀體中的研究

除了利用自身殘留的晶狀體上皮細胞來再生晶狀體外，近年來，ESC、iPSC、以及晶狀體干細胞在晶狀體再生研究中也備受矚目（圖3）。干細胞是存在所有多細胞組織里的原始且未特化的細胞，具有自我更新和多向分化潛能，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有非常重要的作用。哺乳動物體內(nèi)的干細胞分為兩大類：ESC與成體干細胞。ESC取自囊胚里的內(nèi)細胞團；而成體干細胞則來自各種組織。此外，2006年日本Yamanaka研究小組將Oct4、Sox2、Klf4及c-Myc四個轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入鼠成纖維細胞，使分化成熟的體細胞重編程，獲得在表達與功能方面均與ESC極其相似的iPSC[35]。iPSC因其來源多樣、可以減輕免疫排斥反應(yīng)、并且避免倫理爭議等優(yōu)點，成為再生醫(yī)學(xué)研究的新熱點。

圖3 干細胞在晶狀體再生中的應(yīng)用

1. ESC向晶狀體分化：ESC因具備在體外無限的自我更新能力，并能在特定的誘導(dǎo)條件下分化成各種組織特異性細胞，成為了再生醫(yī)學(xué)的重點研究對象。以ESC為細胞來源在重建角膜和視網(wǎng)膜方面已做了大量嘗試。已有多項研究顯示，ESC可定向誘導(dǎo)分化形成視網(wǎng)膜色素上皮細胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞等細胞[36]。近年來，食蟹猴ES細胞及人ES細胞經(jīng)體外培養(yǎng)誘導(dǎo)定向分化后，均形成了擬晶狀體，且該小體表達晶狀體特異性蛋白αΑ-crystallin[37-38]。值得一提的是，Yang等[39]采用“三階段培養(yǎng)法”在體外誘導(dǎo)人ES細胞，成功獲得了擬晶狀體結(jié)構(gòu)。研究者還對擬晶狀體進行了分子水平檢測，證實這些細胞表達晶狀體關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和結(jié)構(gòu)基因，但在蛋白質(zhì)表達譜方面與人類晶狀體尚有一定差異。這一成果為科研人員進一步探索體外定向誘導(dǎo)ESC分化形成晶狀體組織提供了實驗基礎(chǔ)。

2.iPSC向晶狀體分化：iPSC重編程的開創(chuàng)性突破為再生醫(yī)學(xué)帶來了新的研究熱點[40-41]。由于iPS細胞具備自我更新及多向分化潛能，而且個體特異來源的iPS細胞既避免免疫排斥、又不涉及倫理道德問題，引起了科學(xué)家的高度關(guān)注，已成為公認的在細胞治療以及組織器官再生中最有前景的種子細胞。

Qiu等[42]利用白內(nèi)障患者晶狀體上皮細胞（human lens epithelial cell，HLEC）進行體外重編程，通過在HLEC中異位表達編碼OCT-4、SOX-2、C-Myc和KLF-4這四個轉(zhuǎn)錄因子的基因，HLEC被重新編程，在細胞形態(tài)與轉(zhuǎn)錄水平轉(zhuǎn)換為iPSC[40-41,43-44]。經(jīng)過“三階段培養(yǎng)法”，這些HLEC-iPS細胞亦能夠分化為類晶狀體[45]。

目前研究顯示，HLEC來源的iPSC與hESC經(jīng)過同樣的“三階段培養(yǎng)法”分化而成的晶狀體前體細胞在形態(tài)、基因表達譜、多能標志物的表達以及體內(nèi)體外分化為三胚層的功能方面均無明顯差異[42]。然而，在向晶狀體誘導(dǎo)分化方面，二者表現(xiàn)出一定差異。一些晶狀體標記物（PΑX6、BFSP1和MIP）在HLEC-iPS來源的分化細胞中上調(diào)的速度比hESC更為迅速[42]；此外，hESC誘導(dǎo)產(chǎn)物表達上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標志物的水平要高于iPSC組，而白內(nèi)障術(shù)后的后發(fā)障與晶狀體上皮細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)[42,46]。這是否提示HLEC-iPSC相對于ESC可能更適合作為體外形成生物晶狀體的種子細胞、究竟iPSC和ESC體外發(fā)育成的類晶狀體在結(jié)構(gòu)和功能方面還有哪些差異、以及如何進一步改進體外誘導(dǎo)的方法，都需要進一步的研究和探索。

3.晶狀體干細胞向晶狀體分化的可能性：研究發(fā)現(xiàn)成體的多種組織器官中具有成體干細胞。晶狀體內(nèi)是否存在晶狀體干細胞？如果存在，那么晶狀體干細胞在構(gòu)建再生晶狀體方面是否是較ESC和iPSC更為理想的種子細胞呢？晶狀體不斷增生的特性以及晶狀體再生現(xiàn)象的存在提示成體晶狀體干細胞的存在。Lavker等[47]通過BrdU及3H-TdR示蹤標記分析了小鼠晶狀體上皮細胞的增殖特性，提出晶狀體前囊膜的中央?yún)^(qū)組織中可能存在干細胞。Marunouchi等[48]則提出晶狀體干細胞位于晶狀體生發(fā)區(qū)的緊鄰區(qū)域。也有學(xué)者認為晶狀體干細胞存在于晶狀體以外的組織[49]。因此，有關(guān)晶狀體干細胞的探索目前尚處于初級階段，晶狀體干細胞是否存在及其定位尚無定論，尚需大量的實驗證明。如何利用晶狀體本身存在的成體干細胞用于再生晶狀體的構(gòu)建，目前仍無文獻報道，也是一個亟待攻克的難題。

三、展望

再生晶狀體研究旨在修復(fù)或替換體內(nèi)因為老化、疾病和外傷所致的不健康晶狀體。雖然，體外誘導(dǎo)ESC和iPSC向晶狀體前體細胞分化發(fā)育并形成擬晶狀體已取得了一定進展，然而，未來我們面臨的最大挑戰(zhàn)在于如何改進現(xiàn)有的干細胞培養(yǎng)和誘導(dǎo)微環(huán)境，從而獲得與人晶狀體在結(jié)構(gòu)和功能方面都更為相似的擬晶狀體，以促進晶狀體再生研究的快速發(fā)展，推動晶狀體相關(guān)疾病發(fā)病機制的研究進展，探索更為有效的臨床治療新途徑和新方法，從而造福無數(shù)的白內(nèi)障患者。

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Stem cell and lens regeneration

Liu Yizhi, Dong Xia. State Key Laboratory of Ophthalmology, Zhongshan Ophthalmic Center. Guangzhou 510060, China
Correspondence authors:Liu Yizhi, Email: yzliu62@yahoo.com

Cataract extraction and intraocular implantation surgery is the most effective treatment for cataract. However, as a kind of replacement material, artificial lens has some unavoidable defects, including the poor refractive accommodation power and the postoperative glare. Requirement for more ideal lens alternatives and the strong lens regeneration ability of lower amphibians (such as newt) motive the research of lens regeneration. In recent years, lentoid bodies have been regenerated from embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells. The studies of lens regeneration will lay the foundation for the understanding of normal lens development and the pathogenesis and treatment of lens diseases. The success of lens regeneration will bring a landmark breakthrough for the treatment of cataract. This review describes the research progresses in the regulatory factors of lens during normal development, and introduce the possibility of the lens regeneration, and then summarize the progresses in the regenerated lens derived from embryonic stem cells, induced pluripotent stem cells and lens progenitor cells.

Stem cells； Regeneration； Cataraet； Cell differentiation

2014-01-10)

(本文編輯：蔡曉珍)

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2014.01.009

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃973項目（2013CB967000）；廣州市科技計劃項目（2010Y1-C081）

510060 廣州，中山大學(xué)中山眼科中心 眼科學(xué)國家重點實驗室

劉奕志，Email：yzliu62@yahoo.com

劉奕志, 董夏. 干細胞與晶狀體再生[J/CD].中華細胞與干細胞雜志:電子版, 2014, 4(1):60-66.