程治平，余斌，熊軍，劉正軍，陸京伯

(1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院骨科，西藏拉薩 850000；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東廣州 510515；3.海南省人民醫(yī)院，海南?？?570100)

·論著·

雷公藤內(nèi)酯醇對ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的作用研究

程治平1，余斌2，熊軍3，劉正軍2，陸京伯2

(1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院骨科，西藏拉薩 850000；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東廣州 510515；3.海南省人民醫(yī)院，海南?？?570100)

目的研究不同劑量雷公藤內(nèi)酯醇對ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的治療效果。方法將4只10周齡雄性ApoE-/-小鼠作為模型組，4只10周齡雄性C57BL/6J小鼠作為對照組，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后處死，取主動脈標本做HE染色。另將10周齡雄性ApoE-/-小鼠32只作為實驗組，按每天每千克體重給藥量隨機分為4組：50μg/(kg·d)、75 μg/(kg·d)組、100μg/(kg·d)、空白對照組，每組8只。10周齡雄性C57BL/ 6J小鼠8只作為陰性對照組。給藥3周后處死小鼠，取主動脈標本做HE染色；收集血清，測定IL-10、IL-12含量。結(jié)果(1)在11周齡時兩組主動脈HE染色Roberts&Thompson方法評分分別為：模型組[(5.250±0.500)分]＞對照組[(0.500±0.577)分]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(2)經(jīng)不同濃度雷公藤內(nèi)酯醇處理3周后，各組主動脈HE染色Roberts&Thompson方法評分分別為：空白對照組[(6.500±0.189)分]＞100μg/(kg·d)組[(4.625±0.183)分]＞50μg/(kg·d)組[(3.375±0.183)分]＞75μg/(kg·d)組[(1.375±0.183)分]＞陰性對照組[(0.000±0.000)分]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(3)75μg/(kg·d)組血清中IL-10濃度升高最明顯，與各組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)；各組血清中IL-12濃度均較空白對照組降低，其中75μg/(kg·d)組降低最明顯，兩者之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論(1)在11周齡時，ApoE-/-小鼠能形成AS模型。(2)不同濃度雷公藤內(nèi)酯醇處理3周后，ApoE-/-小鼠AS病變有不同程度緩解，其中75μg/(kg·d)濃度下效果最佳。(3)雷公藤內(nèi)酯醇能夠上調(diào)IL-10、下調(diào)IL-12的表達水平，抑制炎癥反應(yīng)，減輕粥樣斑塊的形成，此可能為免疫抑制劑抗動脈粥樣硬化的機制之一。

動脈粥樣硬化；雷公藤內(nèi)酯醇；ApoE-/-小鼠；IL-10；IL-12

動脈粥樣硬化是許多心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，嚴重危害人類健康。迄今為止，AS確切的病因和發(fā)病機制仍不十分清楚。先后有許多學(xué)者提出了各種假說，包括脂質(zhì)浸潤、平滑肌細胞(Smooth muscle cell，SMC)增殖、血栓源學(xué)說等，但都不能很好的解釋AS的發(fā)病機制。隨著研究不斷深入，我們逐漸發(fā)現(xiàn)AS的發(fā)展過程中始終伴隨有炎癥的基本特征。因此，Ross等[1]提出“AS是一種炎癥性疾病”的觀念，炎癥反應(yīng)始終與免疫過程相伴隨[2]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)T細胞的活化與分化在動脈粥樣硬化形成過程中至關(guān)重要[3-6]。DC作為功能最強大的抗原提呈細胞，能夠調(diào)節(jié)T細胞的活化與分化，在AS發(fā)生機制中意義重大[7]。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，雷公藤具有治療AS的功效，結(jié)合其主要活性成分——雷公藤內(nèi)酯醇可以抑制DC活性的特點[8-9]，我們推測雷公藤能夠抑制炎癥反應(yīng)而達到治療AS的效果，為AS的防治提供新線索。

1 材料與方法

1.1 實驗材料10周齡雄性C57BL/6J小鼠12只，20～30 g，由南方醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供；10周齡雄性ApoE-/-小鼠(C57BL/6J背景)36只，20～30 g，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物中心提供。雷公藤內(nèi)酯醇、IL-10、IL-12 ELLISA試劑盒(廣州夢怡美生物科技有限公司)。

1.2 模型的建立與分組將兩種品系小鼠予普通小鼠飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機抽取4只ApoE-/-小鼠作為模型組，4只C57BL/6J小鼠作為對照組，兩組小鼠均不予藥物干預(yù)，麻醉后處死，無菌條件下取出主動脈，常規(guī)脫水，石蠟包埋并切片，蘇木素-伊紅(HE)染色。光鏡下觀察粥樣斑塊病變情況，Roberts &Thompson方法[10-11]評價兩組間差異。

1.3 實驗分組將剩余32只ApoE-/-小鼠作為實驗組，隨機分均為4個亞組：空白對照組(每日腹腔注射等量二甲基亞砜溶液)、50μg/(kg·d)[按50μg/(kg·d)的量給予雷公藤內(nèi)酯醇，稀釋后腹腔注射，1次/d]、75μg/(kg.d)組[按75μg/(kg·d)的量給予雷公藤內(nèi)酯醇，稀釋后腹腔注射，1次/d]、100μg/(kg·d) [按100μg/kg.d的量給予雷公藤內(nèi)酯醇，稀釋后腹腔注射，每日1次]。剩余8只10周齡雄性C57BL/6J野生型小鼠作為陰性對照組(每日腹腔注射等量二甲基亞砜溶液)。所有小鼠均予普通飼料連續(xù)喂養(yǎng)3周后處死。

1.4 標本檢測

1.4.1 主動脈標本蘇木素-伊紅(HE)染色小鼠麻醉后處死，取出主動脈固定、石蠟包埋、切片、HE染色后制作成病理切片，光鏡下觀察仔細觀察各組間主動脈內(nèi)膜厚度、纖維化程度、內(nèi)外彈力層厚度及完整性、單位面積內(nèi)泡沫細胞數(shù)量、鈣化情況及炎性細胞浸潤情況，參照Roberts&Thompson方法[10-11]對評價動脈粥樣斑塊病變情況，評判雷公藤內(nèi)酯醇治療動脈粥樣硬化的效果。

1.4.2 血清樣本收集及IL-10、IL-12的含量測定實驗終點時2%戊巴比妥鈉腹腔麻醉下開胸心臟采血，肝素鈉抗凝，3 000 r/s離心30 min，抽吸上清液至4℃冰箱保存待檢測。血清中IL-10、IL-12的含量測定嚴格按照ELISA試劑盒附帶操作方法進行檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用SPSS16.0軟件，Roberts&Thompson方法評分結(jié)果為有序分類變量，依據(jù)實驗分組情況使用倆獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗或者多個獨立樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗，從總體上分析各組之間有無差別。經(jīng)Kruskal-Wallis H檢驗后，如果各組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義則進行組間多重比較的Nemenyi檢驗。血清中IL-10、IL-12的檢測結(jié)果應(yīng)用One-way ANOVA進行分析，多組均數(shù)多重比較方差齊性時采用Student-Newman-Keuls(SNK)法，方差不齊時采用Dunnett T3法。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果以均數(shù)±標準差()表示。

2 結(jié)果

2.1 動脈粥樣硬化模型鑒定如圖1A所示，對照組即C57BL/6J小鼠組的主動脈內(nèi)膜光滑，厚薄均勻，內(nèi)彈力纖維完整；主動脈的中膜無增厚，外彈力纖維無增殖遷移，細胞形態(tài)為長梭形、桿狀，排列規(guī)則，外膜結(jié)締組織無異常，可以看出病理切片未見動脈粥樣硬化改變跡象。圖1B可見，模型組即ApoE-/-小鼠組主動脈內(nèi)膜厚薄不一，可見增厚隆起，內(nèi)彈力板不連續(xù)；主動脈的中膜明顯增厚，可見明顯的鈣化，平滑肌細胞增殖及泡沫化，外彈力板增殖增生明顯，細胞數(shù)目明顯增多，排列紊亂，內(nèi)部呈空泡狀，并向內(nèi)膜遷移。其病理變化為動脈粥樣硬化表現(xiàn)[12]。適應(yīng)喂養(yǎng)1周后，兩組主動脈粥樣硬化斑塊病變情況的Roberts&Thompson方法評分分別為：模型組[(5.250±0.500)分]＞對照組[(0.500±0.577)分]。經(jīng)Kruskal-Walli秩和檢驗，得出P=0.017，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 各組主動脈壁組織學(xué)觀察結(jié)果(HE×200)

2.2 雷公藤內(nèi)酯醇治療后的療效評價經(jīng)不同濃度雷公藤內(nèi)酯醇治療3周后，各組主動脈壁在光鏡下組織學(xué)觀察結(jié)果為顯示藥物治療組動脈粥樣硬化病變均有不同程度緩解。如圖2所示，空白對照組病變最為嚴重，該組大部分病理切片HE染色能觀察到明顯的粥樣斑塊，75μg/(kg·d)組病變緩解最為明顯，主要病理變化表現(xiàn)為內(nèi)膜下細胞數(shù)目增加、排列紊亂，少有纖維斑塊等形成。各組主動脈粥樣硬化斑塊病變情況的Roberts&Thompson方法評分由高到低分別為：空白對照組[(6.500±0.189)分]＞100μg/(kg·d)組[(4.625±0.183分)]＞50μg/(kg·d)組[(3.375±0.183分)]＞75μg/(kg·d)組[(1.375±0.183)分]＞陰性對照組[(0.000±0.000)分]。經(jīng)Kruskal-Walli秩和檢驗，得出P=0.000，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進行組間多重比較的Nemenyi檢驗后顯示各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

圖2 各組主動脈壁組織學(xué)觀察結(jié)果(HE×400)

表1 各組主動脈標本組織學(xué)Roberts&Thompson方法評分結(jié)果（分，）

表1 各組主動脈標本組織學(xué)Roberts&Thompson方法評分結(jié)果（分，）

注：a需繼續(xù)進行組間多重比較的Nemenyi檢驗；b據(jù)Nemenyi檢驗結(jié)果，各組別間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

?

2.3 各組血清中IL-10、IL-12水平的比較如表2所示，各組血清中IL-10表達情況的檢測結(jié)果為：75μg/(k·d)組＞100μg/(kg·d)組＞50μg/(kg·d)組＞空白對照組＞陰性對照組。模型組與陰性對照組比較，血清中IL-10濃度均明顯升高，其中75μg/(kg·d)組血清中IL-10濃度升高最明顯，各組間比較差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。與此同時，IL-12表達情況由高到低排列為：空白對照組＞100μg/(kg·d)＞陰性對照組＞50μg/(kg·d)＞75μg/(kg·d)組。75μg/(kg·d)組血清中IL-12濃度降低最明顯，與各亞組間比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。表明在75μg/(kg·d)處理條件下，血清中IL-10上調(diào)和IL-12下調(diào)效果最為明顯。

表2 各組血清中IL-10含量的比較()

表2 各組血清中IL-10含量的比較()

注：a方差齊性檢驗結(jié)果P＞0.05，需繼續(xù)使用兩兩之間均數(shù)比較的SNK法進行分析；b根據(jù)SNK檢驗結(jié)果，各組別間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

AS是一種炎癥性疾病的觀念已逐漸獲得認同，T細胞的活化貫穿AS始終。大量的研究發(fā)現(xiàn)，DC作為功能最強大的抗原提呈細胞，其增殖、分化、遷移等與T細胞活化密切相關(guān)[3，13-15]。體外試驗表明雷公藤內(nèi)酯醇能夠抑制T細胞的增生，誘導(dǎo)活化T細胞凋亡從而抑制T細胞免疫環(huán)節(jié)[9，16]，其具體機制目前尚不清楚。有研究證實，雷公藤內(nèi)酯醇可能是通過抑制DC免疫活性而調(diào)節(jié)機體的免疫狀態(tài)[8]。

本實驗首次嘗試以雷公藤內(nèi)酯醇防治動脈粥樣硬化。在本實驗中11周齡ApoE-/-小鼠主動脈出現(xiàn)了AS病灶，經(jīng)不同濃度雷公藤內(nèi)酯醇腹腔注射處理3周后，可見ApoE-/-小鼠主動脈的損傷程度較空白對照組均有不同程度緩解。75μg/(kg·d)組動脈病變緩解最為明顯，而50μg/(kg·d)組、100μg/(kg·d)組病變程度緩解相對較少，但多數(shù)主動脈內(nèi)膜基本完整，平滑肌細胞增殖及泡沫化較少。進行組間多重比較的Nemenyi檢驗后顯示各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P＜0.05)。

各組主動脈粥樣硬化斑塊病變情況的Roberts &Thompson方法評分結(jié)果提示雷公藤內(nèi)酯醇濃度從50μg/(kg·d)到75μg/(kg·d)升高的過程中，減輕主動脈粥樣硬化斑塊病變的能力增強，而在75μg/(kg·d)到100μg/(kg·d)的范圍內(nèi)，隨著雷公藤內(nèi)酯醇濃度的增高，防治主動脈粥樣硬化斑塊病變的能力下降，到達100μg/(kg·d)時，其主動脈病變程度接近于空白對照組。若繼續(xù)增加雷公藤內(nèi)酯醇濃度可能不僅起不到治療的作用，反而會加重主動脈損害。

IL-10由Th2細胞、B細胞、單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，是平衡Th1和Th2免疫反應(yīng)的一個重要的調(diào)節(jié)因子。研究顯示IL-10缺陷小鼠動脈硬化管壁膠原蛋白含量減少及T細胞的聚集現(xiàn)象[17]。在有關(guān)IL10-/-ApoE-/-動脈粥樣硬化的早期階段研究證實IL-10對動脈硬化有保護作用，結(jié)果表明，IL-10也能增加早期斑塊的穩(wěn)定性[18]。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，模型組相對于陰性對照組，血清中IL-10濃度顯著性升高，而在模型組內(nèi)，各藥物處理組IL-10的表達水平均高于空白對照組，其中75μg/(kg·d)組的IL-10表達水平最高。我們認為，在雷公藤內(nèi)酯醇作用下，使得Th2細胞分泌IL-10水平上調(diào)。其結(jié)果是：高表達IL-10抑制了Th1細胞合成分泌IFN-γ和IL-2等細胞因子的能力，阻止單核巨噬細胞活化和DC細胞的抗原提呈功能，從而抑制T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[19-21]；高表達IL-10下調(diào)DC合成分泌IL-12和TNF-α的能力，抑制T細胞的增殖[19]，降低單核細胞的粘附能力，降低CD54、CD80、CD86共刺激分子的表達，抑制抗原提呈細胞功能，從而減弱或消除T、B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致T細胞無能，使機體的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)受到抑制[19，22-23]；此外，IL-10能直接作用于T細胞上的CD28協(xié)同刺激受體，阻斷CD28分子介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，從而有效抑制T細胞的增殖、分化，誘導(dǎo)T細胞免疫耐受[22-23]。這些生物學(xué)活性顯示IL-10是一個免疫增殖反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的負性調(diào)節(jié)因子，具有多效性及廣泛的生物學(xué)作用。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，各組相對于空白對照組，血清中IL-12濃度顯著性降低，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其中75μg/(kg·d)組的IL-12表達水平最低。75μg/(kg·d)組的IL-12表達水平與陰性對照比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。有文獻報道[3-5]，在AS形成過程中，IL-12的表達會顯著上調(diào)。我們的實驗表明，雷公藤內(nèi)酯醇作用下，可以使得DC細胞分泌IL-12水平下調(diào)。IL-12主要由活化的巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞產(chǎn)生，其中DCs是體內(nèi)IL-12的主要來源細胞。一方面，下調(diào)IL-12，使其與Th0細胞表面IL-12受體結(jié)合減少，促使Th0細胞向Th1細胞分化分離減弱，從而削弱Th1細胞介導(dǎo)的細胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答及其參與的細胞免疫及遲發(fā)型超敏性炎癥的形成[24]；另一方面，低表達IL-12能下調(diào)T細胞、NK細胞產(chǎn)生干擾素-γ(IFN-γ)的能力，削弱NK細胞、T細胞介導(dǎo)的細胞毒性，下調(diào)Th1細胞為主的免疫應(yīng)答水平[25]。在Apoe-/-小鼠斑塊中可以檢測到IL-12，并且上調(diào)IL-12能夠增加Apoe-/-小鼠斑塊面積[26]。在30周齡的IL-12p40缺失的IL12b-/-Apoe-/-小鼠斑塊面積減少了52%[27]。另一項研究表明，在小鼠體內(nèi)的T細胞在抗原刺激的情況下，IL-12激活后上調(diào)CCR5的表達，趨化，并朝CCL5遷移[28-29]?？傊@些結(jié)果支持這一概念：IL-12能加速動脈粥樣硬化進程和促進炎癥反應(yīng)。這一觀念與我們的研究結(jié)果是一致的。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過3周雷公藤內(nèi)酯醇腹腔注射治療后，ApoE-/-小鼠主動脈的動脈粥樣硬化病變程度均有不同程度緩解；與此同時也能使血清中抗炎因子IL-10的表達水平上調(diào)、促炎因子IL-12表達下調(diào)；其中，在75μg/(kg·d)給藥處理下效果最佳。抑制炎癥反應(yīng)可能為雷公藤內(nèi)酯醇治療AS的機制之一。

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Effect of triptolide on atherosclerosis of ApoE knock-out mice.

CHENG Zhi-ping1,YU Bin2,XIONG Jun3,LIU Zheng-jun2,LU Jing-bo2.
1.Department of Orthopedics,Tibet People's Hospital,Lhasa 850000,Tibet,CHINA;2. Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510515,Guangdong,CHINA;3.Hainan General Hospital, Haikou 570100,Hainan,CHINA

Atherosclerosis;Triptolide;ApoE-/-mice;IL-10;IL-12

R-332

A

1003—6350（2014）12—1725—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.12.0672

2014-01-17)