楊茜嵐，馮美江，何慧薇，魯 翔

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210011)

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀聯(lián)合規(guī)律運(yùn)動在冠心病治療中的應(yīng)用研究

楊茜嵐，馮美江，何慧薇，魯 翔

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 南京 210011)

目的 通過將他汀類藥物聯(lián)合規(guī)律運(yùn)動應(yīng)用于冠心病患者治療，觀察冠心病患者血清還原型輔酶Q10、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)和低密脂蛋度白-膽固醇(LDL-C)含量變化。方法選擇30例入住我院冠心病患者隨機(jī)分為瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組，分別給予相應(yīng)藥物治療，同時進(jìn)行院內(nèi)無氧鍛煉1周和家庭鍛煉20周，鍛煉計(jì)劃前后分別檢測患者的血脂，輔酶Q10和心肺功能；采用相關(guān)性分析患者載脂蛋白A1變化與血清還原型輔酶Q10含量之間的關(guān)系。結(jié)果兩組患者的心肺功能均得到改善，同時LDL-C和甘油三酯下降；兩組患者HDL-C和載脂蛋白A1均有不同程度提高，但瑞舒伐他汀組提高幅度明顯高于阿托伐他汀組；阿托伐他汀組血清還原型輔酶下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性分析顯示載脂蛋白A1變化與還原型輔酶Q10呈正相關(guān)。結(jié)論與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合規(guī)律運(yùn)動能夠維持冠心病患者還原型輔酶Q10水平同時使HDL-C上升，對冠心病患者具有更加確切有益的療效。

冠心??；他汀類藥物；規(guī)律運(yùn)動；輔酶Q10

近年研究認(rèn)為他汀類藥物羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA reductase)主要通過降低機(jī)體內(nèi)低密脂蛋度白-膽固醇(LDL-C)水平減少心血管意外的發(fā)生[1]。輔酶Q10(CoQ10)是機(jī)體內(nèi)一種極其重要的抗氧化劑，它與體內(nèi)高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平密切相關(guān)。研究表明隨著機(jī)體衰老，CoQ10會逐步下降[2]，而且心衰患者和缺血性心臟患者血清中CoQ10含量也明顯低于正常健康人群。由于他汀類藥物對CoQ10的生物合成具有明顯的抑制作用，因此其可通過抑制CoQ10降低體內(nèi)HDL-C水平從而對冠心病治療產(chǎn)生負(fù)面影響[3-4]。

在最近臨床實(shí)踐中針對冠心病患者的運(yùn)動療法越來越受到重視，規(guī)律運(yùn)動有助于提高冠心患者心肺功能，改善心血管代謝風(fēng)險。報(bào)道稱規(guī)律運(yùn)動還可以提高冠心病患者HDL-C水平[5]。本研究旨在觀察他汀類藥物和規(guī)律運(yùn)動聯(lián)合應(yīng)用對冠心病患者CoQ10和HDL-C水平的影響，評價該療法在冠心病治療中的療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2011年1月至2012年12月入住我院心內(nèi)科患者共30例。入選標(biāo)準(zhǔn)：具有心肌梗塞，心絞痛病史或者冠脈造影示至少一支主干50%以上阻塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法運(yùn)動者，肺功能不全，肺部疾病史，嚴(yán)重肝腎功能損害者。每位受試者在參加研究前均簽署知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 將冠心病患者隨機(jī)分成兩組，即瑞舒伐他汀組(n=15)和阿托伐他汀組(n=15)。所有患者均接受兩個階段的規(guī)律鍛煉。院內(nèi)鍛煉：在出院前一周利用踏車助力器進(jìn)行每天半小時有氧訓(xùn)練，共一周；家庭鍛煉：出院后在家中利用跑步機(jī)每天以3 km/h速度步行5 km，一共持續(xù)20周。瑞舒伐他汀組給予瑞舒伐他汀口服，劑量為5 mg/d，阿托伐他汀組給予劑量為15 mg/d，在該研究開始前和結(jié)束時均對每位患者進(jìn)行心肺功能測試。

1.3 血液標(biāo)本檢測 在鍛煉測試前清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml。還原型血清輔酶Q10檢測：將人血清標(biāo)本與甲醇混合劇烈振蕩去蛋白；離心后取上清立即用高相液譜分析法(HPLC)檢測輔酶Q10含量。

1.4 心肺功能檢測 每個患者按照踏車助力器有氧模式進(jìn)行運(yùn)動鍛煉，同時監(jiān)測受試者血壓和心率。室溫維持在23℃～25℃。檢測心肺功能指標(biāo)攝氧峰值(peak-VO2)即運(yùn)動最后30 s平均氧攝取量。所有患者數(shù)據(jù)均由一名專業(yè)醫(yī)師利用肺功能檢測儀(Metamax3B，德國)采集。

1.5 家庭鍛煉數(shù)據(jù)采集 所有患者的家庭鍛煉均在本院康復(fù)科專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。患者本人自行記錄每天血壓，體重和鍛煉情況。指導(dǎo)醫(yī)師每周詢問受試者每周鍛煉情況。

1.6 超聲心動檢查 超聲心動檢查由一名專業(yè)心超醫(yī)師完成，雙盲。Vivid 7超聲診斷儀(英國GE公司)利用修正辛普森法測算左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，根據(jù)心尖部四腔像確定二尖瓣口血流舒張?jiān)缙诜逯邓俣?E)、舒張晚期峰值速度(A)以及E/A比值。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 30例患者中男性18例，女性12例。平均年齡(65±13)歲，平均左心室射血分?jǐn)?shù)(60.5±7.9)%，兩組患者在性別、年齡、藥物使用、血脂，血清還原型輔酶Q10和心肺功能等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基本臨床資料比較(±s)

表1 兩組患者的基本臨床資料比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 規(guī)律運(yùn)動效果比較 無氧運(yùn)動可提高peak-VO2[(16.3±4.0)ml·min-1·kg-1～(19.4±6.3)ml·min-1·kg-1，P＜0.001]，但兩組的peak-VO2分別增加了(3.4±4.8)ml· min-1·kg-1(瑞舒伐他汀組)和(3.2±4.8)ml·min-1·kg-1(阿托伐他汀組)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；無氧運(yùn)動沒有改變患者體重指數(shù)，鍛煉前平均(24.5±3.0)，鍛煉后平均(24.3±2.8)，P＞0.05，其中瑞舒伐他汀組變化為(0±1.5)，阿托伐他汀組為(-0.4±1.3)，見表2。

表2 兩組患者鍛煉前后各項(xiàng)指標(biāo)對比(±s，n=30)

表2 兩組患者鍛煉前后各項(xiàng)指標(biāo)對比(±s，n=30)

注：a與鍛煉前比較，P＜0.05;b與鍛煉前比較，P＜0.01；c與阿托伐他汀組比較，P＜0.05。

2.3 兩組生化指標(biāo)變化比較 兩組患者都可以耐受他汀類藥物，兩組患者的LDL-C和甘油三脂都有下降；瑞舒伐他汀組HDL-C上升34.1%，并且載脂蛋白A1也相應(yīng)升高(P＜0.01)。兩組患者HDL-C/ ApoA1比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見圖1，表2。

圖1 兩組患者血清生化指標(biāo)比較

2.4 血清還原型輔酶Q10和載脂蛋白A1的相關(guān)性 與瑞舒伐他汀組相比，阿托伐他汀組患者血清還原型輔酶Q10下降明顯(P＜0.01)(圖1)。而且血清還原型輔酶Q10變化與載脂蛋白A1(r=0.538 2，P＜0.05)和HDL-C(r=0.642 0，P＜0.01)變化呈正相關(guān)。同時，阿托伐他汀組LDL-C下降與血清還原型輔酶Q10呈正相關(guān)(r=0.702 2，P＜0.05)。

3 討論

利用他汀類藥物減少冠心病患者體內(nèi)LDL-C水平是目前降低心血管意外發(fā)生主要策略。如果能夠同時提高患者HDL-C水平不但可以降低體內(nèi)的LDL-C，而且HDL-C本身對于控制心血管其他風(fēng)險因素也是十分有益的[6]。研究表明溫和鍛煉、戒煙、適量飲酒和減肥等良好生活方式有助于提高體內(nèi)HDL-C[7-8]。特別是有氧運(yùn)動可以通過調(diào)控心血管各種風(fēng)險因素和改善心肺功能在冠心患者二級預(yù)防中起到非常有益的作用。另外有報(bào)道稱他汀類藥物可以提高冠心患者HDL-C 5%～7%[9]。本研究中，我們針對冠心患者應(yīng)用瑞舒伐他汀或者阿托伐他汀聯(lián)合規(guī)律鍛煉治療，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀聯(lián)合規(guī)律鍛煉治療具有明顯的效果，瑞舒伐他汀組受試者HDL-C水平上升30%，同時載脂蛋白A1上升而輔酶Q10并不下降。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑的作用，從而使下游產(chǎn)物膽固醇和輔酶Q減少[10]。他汀類藥物分為水溶性和脂溶性兩種，其中瑞舒伐他汀是水溶性的，阿托伐他汀是脂溶性。瑞舒伐他汀在主要選擇性通過肝臟抑制固醇合成，而脂溶性的阿托伐他汀可以通過多種器官如骨骼肌等調(diào)控固醇的合成[11]。有報(bào)道稱如果通過補(bǔ)充冠心患者因使用他汀類藥物而減少的輔酶Q10，維持冠心患者血清輔酶Q10水平,可以提高體內(nèi)HDL-C和載脂蛋白A1含量[5]，這進(jìn)一步提示了冠心患者維持體內(nèi)輔酶Q10的重要性。瑞舒伐他汀很少通過外周組織的羥甲戊酸代謝途徑調(diào)控固醇合成，所以它不會參與抑制輔酶Q10的合成。此外，多位學(xué)者指出水溶性的他汀類藥物可以改善代謝紊亂，尤其是糖代謝紊亂。而脂溶性他汀類被認(rèn)為可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。在長期規(guī)律鍛煉中，瑞舒伐他汀可能參與合成和細(xì)胞線粒體呼吸相關(guān)的三磷酸腺苷。還原型輔酶Q10與輔酶Q10具有90%的同源性，在組織中均具有抗氧化效應(yīng)。有研究表明氧化應(yīng)激作用可以調(diào)節(jié)肝源性的載脂蛋白A1表達(dá)，因此來源于細(xì)胞內(nèi)和血清的還原型輔酶Q10表達(dá)差異均有助于產(chǎn)生肝源性的載脂蛋白A1[12]。雖然我們不能夠在鍛煉前后直接測量HDL中還原型輔酶Q10的水平，但我們研究發(fā)現(xiàn)HDL-C與載脂蛋白A1呈正相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)中阿托伐他汀可以明顯的降低血清還原型輔酶Q10水平而瑞舒伐他汀組受試者血清還原型輔酶Q10無明顯變化。此外我們發(fā)現(xiàn)載脂蛋白A1變化與血清還原型輔酶Q10水平呈正相關(guān)。我們推測正是由于瑞舒伐他汀引起的血清還原型輔酶Q10水平變化再聯(lián)合無氧鍛煉才導(dǎo)致了HDL-C增高。但關(guān)于水溶性他汀類藥物引起HDL-C升高的具體機(jī)制還需要在今后的實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐中進(jìn)一步去證實(shí)。

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Application of rosuvastatin and atorvastatin combined with regular exercise in patients with coronary artery disease

YANG Xi-lan,FENG Mei-jiang,HE Hui-wei,LU Xiang
Department of Cardiology,the Second AffiliatedHospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011,Jiangshu,CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of two statins(rosuvastatin and atorvastatin)combined with exercise on the levels of coenzyme Q10,HDL-C and LDL-C in coronary artery disease(CAD)patients.MethodsAfter randomizing 30 CAD patients into rosuvastatin(n=14)and atorvastatin(n=14)groups,patients performed weekly in-hospital aerobic exercise and daily home exercise for 20 weeks.The lipids and ubiquinol in serum and exercise capacity were measured,and the correlation analysis was carried out to explore the relationship between apolipoprotein A1(ApoA1)and ubiquinol in patients.ResultsBoth statins equally improved exercise capacity and lowered LDL-C and triglyceride levels.Rosuvastatin significantly increased HDL-C and ApoA1 compared to atorvastatin. Atorvastatin significantly decreased ubiquinol level in serum.There was a significant positive correlation between changes in ubiquinol and ApoA1.ConclusionCompared with atorvastatin,rosuvastatin combined with exercise can significantly preserve ubiquinol level and increase HDL-Cl,which would benefit CAD patients.

Coronary artery disease;Statins;Regular exercise;Coenzyme Q10

R541.4

A

1003—6350(2014)15—2199—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0856

2013-10-01)

魯 翔。E-mail：ntuyixin@foxmail.com